La descarga está en progreso. Por favor, espere

La descarga está en progreso. Por favor, espere

CASO CLÍNICO Paciente mujer de 29 años remitida en enero 2001 a Servicio de Neurología de nuestro centro para valoración de deterioro progresivo cognitivo.

Presentaciones similares


Presentación del tema: "CASO CLÍNICO Paciente mujer de 29 años remitida en enero 2001 a Servicio de Neurología de nuestro centro para valoración de deterioro progresivo cognitivo."— Transcripción de la presentación:

0 “Sessió d´instantànies clínico-citològiques (sènior/junior)”
Concepción García Dabrio Servicio de Hematología. Citología Hospital Universitario de Bellvitge. IDIBELL L´Hospitalet de Llobregat 9 de Mayo 2006

1 CASO CLÍNICO Paciente mujer de 29 años remitida en enero 2001 a Servicio de Neurología de nuestro centro para valoración de deterioro progresivo cognitivo no filiado desde los 14 años de edad. Antecedentes patológicos: Fumadora 1 paquete/día. No antecedentes familiares de enfermedad neurológica.

2 CRONOLOGÍA DE LOS SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS (1)
Deterioro de funciones superiores, problemas Sociales y escolares. Dificultad de aprendizaje con mal rendimiento escolar. 14 años 1ª visita Neurología: Disartria escándida discreta. Transtorno de la marcha con inseguridad para la deambulación. Torpeza motora. Mini mental: 14/35. Estudio de deterioro cognitivo + Sd cerebeloso 22 años (1998) Exploraciones complementarias (1) 25 años( 2000) Disfunción neuropsicológica de tipo frontotemporal, Estudio de metabolopatías / Enf Depósito Parálisis supranuclear de la mirada vertical, ataxia, disfagia, dismetría, lenguaje disártirco escándido. 26 años (2001) Exploración NRL, Expl complem (2) y Estudio genético 29 años (Nov 2005) Empeoramiento del deterioro cognitivo de forma progresiva, empeoramiento de la ataxia, con caídas frecuentes, aparición de temblores, alteración de la conducta (actitud obsesiva)

3 Exploraciones complementarias (1) (1998-2000):
Hemograma, bioquímica (perfil lipídico) y coagulación: normal Proteinograma: sin alteraciones Alfafetoproteína: normal Ácido Fólico y vitamina B12 : normal Hormonas tiroideas: normales Ceruloplasmina: normal, cobre en suero: normal Serología luética, hepatitis, VIH, borrelia burgdorferi, brucela, toxoplasma gondii, citomegalovirus, herpes simple y herpes zoster: negativas Cortisol en orina : normal Punción lumbar LCR células: 2, glucorraquia: 3 mmol/L, proteinorraquia:0.22 g/L, IgG : 22.5 mg/L (1,0-4,0) , IgA <1.62 mg/L, IgM <2.43 mg/L. Serologias luéticas negativas

4 Exploraciones complementarias (2) (1998-2000):
No se detectó actividad autoinmune ( anticuerpos anticardiolipina, antinucleares, anti DNA, anti ENA, anticuerpos IgA antiendomisio, antigliadina, antirreticulina, antitransglutaminasa) todos fueron negativos. TAC craneal: normal MRI craneal: atrofia de vermis y hemisferios cerebelosos y atrofia cortical menos marcada Potenciales evocados ( PE) tronco: alteración bilateral de la conducción, con afectación retrococlear y de la conducción central más evidente en la vía auditiva izquierda EMG, EEG : normal Biopsia de piel axilar: normal Ecocardiograma: normal Fondo de ojo: No anillo de Kayser- Fleisher

5 DIAGNÓSTICO POR IMAGEN:
RMN CEREBRAL(2003): Atrofia cortical global y marcada cerebelosa, sobretodo vermis y periventricular Cronología

6 Estudio de errores congénitos del metabolismo:
Sospecha de enfermedades lisosomales. Análisis enzimático por cultivo de fibroblastos de biopsia piel (octubre 2001): β-Galactosidasa : normal ➫ descarta Gangliosidosis GM1, galactosialidosi ,Morquio B. Hexosaminidasa A y B: normal ➫ descarta Gangliosidois GM2 (Enf. Tay- Sachs ) variante B, B1 y 0, Enf de Sandhoff . β-Glucocerebrosidasa : normal ➫ descarta Enfermedad de Gaucher. Arilsulfatasa –A : normal ➫ descarta Leucodistrofia metacromática. 2. Sospecha de enfermedades mitocondriales. ( mayo 2002) . Acido pirúvico en sangre: 0.98 mg/dl ( 0,4-0.6 mg/dl). Lactato en sangre: normal Biopsia muscular: normal Se descarta enfermedades mitocondriales ( MERF, MELAS, miopatías…) 3. Sospecha de enfermedades del metabolismo intermediario y enfermedades peroximales. Determinación de aminoácidos, ácidos orgánicos en sangre y orina (diciembre 2002) Normal Cronología

7 Exploración NRL, Exploraciones complementarias (2) y Estudio genético:
Exploración Neurológica: Consciente y desorientada temporoespacialmente. Habla escándida y lenguaje disártrico. Disfagia a líquidos. Pares craneales: alteración de la motilidad ocular en forma de apraxia oculomotora : parálisis de la mirada vertical hacia arriba ( más que hacia abajo), lentitud en los movimientos sacádicos oculares. Disdiacocinesia bilateral de predominio izquierdo. Hiperreflexia global. Marcha atáxica Analítica (04/11/05): destaca plaquetas/mm³. Amonio, y serologías hepáticas negativas. Ecografía abdominal –Doppler (17/10/05): Esplenomegalia homogénea de 16cmØ. Estudio genético ( DNA) Ataxia de Friederich (Ataxia olivopontocerebelosa, OPCA) SCA1, SCA2, SCA3: negativo Atrofia dentatorubropalidolusiana (DRPLA) : negativo.

8 COMENTARIO DIAGNÓSTICO FINAL:
Deterioro cognitivo severo progresivo. Transtorno del desarrollo psicomotor. Ataxia de curso lentamente progresivo. Afectación de tronco cerebral y cerebeloso. Parálisis supranuclear de la mirada (más pronunciada hacia arriba). Esplenomegalia. Plaquetopenia. 29 años (Feb2006)

9

10 Aspirado médula ósea: Normocelular. Presencia de las tres series hematopoyéticas en proporción y aspecto normal. Infiltración por histiocitos de aspecto espumoso( foamy cells) , con núcleo picnótico, de situación excéntrica y el citoplasma lleno de grandes gotas y partículas lipídicas que adoptan un aspecto de mora o en panal de abeja. Tinción de May- Grünwald-Giemsa

11

12

13

14 Tinción PAS y Fe medular:

15 DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO Y MOLECULAR
Biopsia cutánea (Cultivo fibroblastos mediante técnica citoquímica con filipina): Niemann Pick tipo C con “fenotipo bioquímico variante”. Ver Filipina DIAGNÓSTICO GENÉTICO de Niemann- Pick (PCR DNA): pendiente DIAGNÓSTICO FINAL: ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK tipo C con fenotipo bioquímico variante de presentación juvenil. Discusión

16 a) b) c) d) Tinción citoquímica con filipina. Imágenes obtenidas en el microscopio ótico(1000x) Volver

17 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C
DiSCUSIÓN: TESAURISMOSIS ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es una enfermedad familiar, con herencia autosómica recesiva, producida por el acúmulo de lípidos en las células del sistema nervioso y otros órganos de carácter grave y evolutivo. Prevalencia 1: 150,000 individuos . La enfermedad NP tipo A y B, se producen por un defecto genético de la enzima esfingomielinasa (mutaciones en el gen ASM en el cromosoma 11), produciendo una acumulación patológica de esfingomielina en las células del sistema reticulo-endotelial, especialmente en histiocitos y algunas células parenquimatosas. Se manifiestan clínicamente como hepatoesplenomegalia y además afectación neurológica en el tipo A. La enfermedad NPC es clínica, bioquímica y genéticamente distinta de los tipos A y B, ésta es debida a un defecto genético de los genes NPC1 o NPC2, que codifican para las proteínas NPC1 y HE1, respectivamente. Se produce un defecto en el transporte lipídico celular con un acúmulo de colesterol libre ( no esterificado) en los lisosomas de las células de diversos tejidos, así como de algunos esfingolípidos en hígado o cerebro. Más de un 95% de los pacientes presentan mutaciones en el gen NPC1.

18 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C:
CLÍNICA Enfermedad heterogénea en cuanto a la edad de inicio y a la afectación neurológica y de otros órganos. 4 formas de presentación: - Forma neonatal : curso fulminante; hydrops fetalis; exitus muy precoz. - Infantil : de los 2-5 años; hipotonía, torpeza motriz; exitus <11años. - Juvenil:de los 5-16 años, dificultad en el aprendizaje y transtorno del desarrollo psicomotor. - Adulto : 5% casos, se inicia a partir de los 16 años, transtornos psiquiátricos. Las manifestaciones neurológicas: ataxia de curso lentamente progresivo, parálisis de la mirada vertical es el dato más característico. Además, pueden presentar disfagia, dismetría, disartria, distonía, demencia, transtornos psiquiátricos y más raramente, cataplejía gelástica y crisis epilépticas. Esplenomegalia es mucho mayor que la hepatomegalia.

19 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C:
DIAGNÓSTICO (1) El diagnóstico puede demorarse durante años. Signos típicos: ESPLENOMEGALIA+ATAXIA+PARÁLISIS SUPRANUCLEAR DE LA MIRADA MIELOGRAMA: aproximación diagnóstica, es inespescífico. Células espumosas ( foamy cells) e histiocitos azul marino. Son positivas a Negro Sudán B y Rojo oleoso O ( Oil red) para lípidos, siendo la reacción de Schultz para el colesterol + ( es – en las céls. Gaucher). PAS +. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO: Confirmación diagnóstica. Cultivo fibroblastos mediante técnica citoquímica con filipina. Un 80-85% son “ fenotipo bioquímico clásico”, el 15-20% restante “ fenotipo bioquímico variante” en los cuales este aumento de vesículas fluorescentes es muy escaso o prácticamente nulo. El fenotipo bioquímico variante ( un 20% de los pacientes afectados de NPC en España) tienen presentación JUVENIL o ADULTA.

20 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C:
DIAGNÓSTICO (2) DIAGNÓSTICO GENÉTICO: Estudio mutacional en los genes NPC1/NPC2, muy útil para el diagnóstico de portadores en las familias afectas y diagnóstico prenatal . El gen NPC1 está localizado en cr18 posición ( 18q11-12, 56 Kb, 25 exones) y el gen HE1/NPC2 localizado en posición 24.3 del cr 14 ( 14q24.3) Actualmernte, se han descrito unas 200 mutaciones distintas en gen NPC1. Existe heterogeneidad alélica importante en la población española. A nivel bibliográfico existen asociaciones entre genotipo/fenotipo. En la serie española, la mutacion P1007A (la 2ª más frecuente) se correlaciona con fenotipo bioquímico variante

21 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C:
TRATAMIENTO(1) TERAPIA ESPECÍFICA: Hasta hace muy pocos años, únicamente se disponía de tto sintomático para las complicaciones. En estos momentos: Reparación del gen o reemplazar el gen defectuoso. Terapia con stem cells ( Bae JS, furuyaS, shinoda Y. et al. Neurodegeneration augments the ability of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to fuse with Purkinje neurons in Niemann Pick type C mice. Hum Gene Ther2005;16(8): ) Transducción del producto génico, administrado por medio de un adenovirus recombinante en el ratón, logrando corregir las anomalías neuronales y viscerales ( Paul CA, Reid PC, Boegle AK, Karten B, et al. Adenovirus expressing an NPC1-GFP fusion gene corrects neuronal and nonneuronal defcts associated with Niemnn Pick C disease. J Neurosci Res 2005;81 (5): ) También se ha ensayado con neuroesteroides que ayudan a la supervivencia del ratón y retrasa la aparición de sintomatología ( Mellon S, Gong W. Niemann Pick type C disease as a model for defects in neuroesteroidogenesis. Endocr Res 2004 ;30 (4)727-35)

22 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C:
TRATAMIENTO (2) 2. TERAPIA CON INHIBICIÓN DE SUSTRATOS: Terapia de elección La única que se está utilizando en humanos, uso compasivo de N- butildeoxinojirimicin (OGT198) MIGLUSTAT ( ZAVESCA ® ), se utiliza para el tto de enf Gaucher tipo I, inhibe la glucosilceramida sintasa, ya que los pacientes con NPC además de colesterol libre, acumulan ceramida, glucosilceramida y otros lípidos en los tejidos y órganos afectados. Activo vía oral y atraviesa la barrera hematoencefálica

23 ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C
Conocimiento del genotipo de cada paciente Consejo genético preciso a las familias afectas. Diagnóstico prenatal. La única herramienta disponible hoy en día para el diagnóstico de portadores y la mejor para el diagnóstico prenatal es el DIAGNOSTICO MOLECULAR, porque da el 100% certeza en el diagnóstico, tecnología rápida, es laboriosa por la gran heterogeneidad alélica.

24 Agradecimientos : A la Dra. M ªJosé Coll del Institut de Bioquímica Clínica Corporació Sanitària Clínic y a Dra. Lucía Romero del Servicio de Neurología del Hospital de Bellvitge, por su participación en el procedimiento

25 Esto ocasiona defectos en el metabolismo intracelular de colesterol y deterioro de los mecanismos de retroalimentación negativa, que controlan la síntesis de receptores para lipoproteínas de baja densidad.

26 RMN CEREBRAL: ATROFIA CEREBELOSA
NPC control


Descargar ppt "CASO CLÍNICO Paciente mujer de 29 años remitida en enero 2001 a Servicio de Neurología de nuestro centro para valoración de deterioro progresivo cognitivo."

Presentaciones similares


Anuncios Google