Enfermedades por alteraciones del ADN mitocondrial (ADNmt)

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1 Enfermedades por alteraciones del ADN mitocondrial (ADNmt)

2 Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de alteraciones, caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoría de los pacientes presentan encefalopatía y pueden afectarse los músculos y otros órganos como corazón, hígado, riñones, retina, médula ósea, nervios periféricos y páncreas porque estos dependen de la energía mitocondrial.

3 El ADN mitocondrial (ADNmt) es una molécula circular de 16,569 pares de bases. Este genoma contiene información para 37 genes: dos ARN ribosomales (ARNr), 22 ARN de transferencia (ARNt) y los genes para las 13 proteínas estructurales de los 4 complejos de la fosforilación oxidativa (siete subunidades del complejo I, una del complejo III, 3 del complejo IV y 2 del complejo V). Solo el complejo II se codifica completamente por el ARN nuclear10. La fosforilación oxidativa consiste de 5 complejos enzimáticos proteín-lipídicos localizados en la membrana interna de la mitocondria

4 Aunque el DNAmt codifica para 13 subunidades de la fosforilación oxidativa, se estima que aproximadamente son necesarias 1,000 proteínas para el correcto funcionamiento de ésta. La deficiencia de uno de los complejos se puede asociar a diferentes síndromes y un síndrome puede ser causado por más de una deficiencia de alguno de los complejos.

5 Comparacion HOMOPLASMIA(normal):Durante la division celular las mitocondrias se distrubuyen al azar entre las celulas hijas,en una persona normal se tiene el mismo ADNmt. HETEROPLASMIA(mutacion):Diferente porcentaje de mitocondrias normales y mutantes en cada celula o tejido. Las celulas reciben diferentes poblaciones de mitocondrias normales y mutantes.

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7 El ADNmt se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. Esto se debe al elevado número de moléculas de ADNmt que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides.

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9 Muy variables genética y clínicamente (el mismo síndrome pude deberse a diferentes mutaciones o el mismo defecto genético tener una presentación clínica diferente)

10 Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy variadas, entre las más comunes se encuentran: deterioro de funciones mentales, alteraciones motoras, Fatigabilidad, intolerancia al ejercicio, accidentes cerebrovasculares, epilepsia, oftalmoplegia, ptosis palpebral (caída de los párpados), retinitis pigmentaria, hipoacusia, ceguera, cardiopatía, falla hepática y pancreática, anemia sideroblástica, pseudo-obstrucción intestinal, acidosis metabólica y otras.

11 En general, la presentación más frecuente de estos defectos nucleares es el síndrome de Leigh en el cual, el desarrollo es normal en el primer año de vida, seguido de regresión con hipotonía y alteraciones en el sistema nervioso central; normalmente se encuentran datos de síndrome piramidal, ataxia, oftalmoplegía, ptosis, nistagmo, distonia, temblor, atrofia óptica, neuropatía periférica y alteraciones del patrón respiratorio. En la fase terminal se encuentra hipotonía intensa, atrofia muscular, disartria y disfagia, con muerte entre los cinco a seis años.

12 En algunas enfermedades el DNA mitocondrial es anormal por defectos de genes del núcleo. El síndrome de Alpers-Huttenlocher, una encéfalo-hepatopatía rápidamente progresiva que se presenta en niños es muy probablemente debido a un defecto de este tipo. Otro síndrome llamado de deleción múltiple del DNA mitocondrial autosómico dominante, se caracteriza por oftalmoplegia progresiva externa, debilidad muscular progresiva proximal y cataratas bilaterales

13 Finalmente el síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE) caracterizado por episodios de pseudo- obstrucción intestinal, oftalmoplegia externa, polineuropatía y leucoencefalopatía, el defecto se localiza en los genes nucleares que codifican para la timidina fosforilasa, en el cromosoma 22q13.32.

14 A) Primeramente debe reconocerse la presentación clínica. Al respecto se describen 3 patrones fundamentales: Oftalmoplejía progresiva Intolerancia al ejercicio con debilidad en reposo o sin ella Síntomas de alteración del sistema nervioso central (SNC), con miopatía asociada B) Los estudios complementarios que pueden ayudar en el diagnóstico, son: 1. Biopsia de músculo 2. Niveles de CPK 3. Medición de ácido láctico sérico 4. Análisis molecular para la búsqueda de mutaciones en el ADNmt. Como se diagnostica

15 No hay un tratamiento dirigido disponible. Sin embargo, medidas de soporte como mejoría de la nutrición, la implantación de marcapaso cardiaco cuando esté indicado, la corrección quirúrgica de la ptosis y el tratamiento de epilepsia se deben utilizar para mejorar la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento metabólico incluye el uso de productos como: creatina, coenzima Q, idebenone, succinato, menadion, riboflavina, nicotinamida, vitamina E, ácido ascórbico, tiamina y L-carnitina. Un programa de ejercicio mantenido parece mejorar el pronóstico de la miopatía mitocondrial. TRATAMIENTO

16 Bibliografia ● http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol8_n1_04/san08104.htm http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol8_n1_04/san08104.htm ● http://bvs.insp.mx/rsp/_files/File/2001/VOL%2043%202/v43_2_enf ermedades%20geneticas.pdf http://bvs.insp.mx/rsp/_files/File/2001/VOL%2043%202/v43_2_enf ermedades%20geneticas.pdf ● http://www.uam.es/personal_pdi/ciencias/ldesviat/_private/GENMO LHUM/Enf.genet..pdf http://www.uam.es/personal_pdi/ciencias/ldesviat/_private/GENMO LHUM/Enf.genet..pdf ● http://www.institutferran.org/mitocondrial.htm http://www.institutferran.org/mitocondrial.htm