SEMINARIO N O 6 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD ASIGNATURA : Inmunología DOCENTE DE PRACTICA : Dr. Juan Pablo Saavedra CICLO : IV SEMESTRE : 2017.

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1 SEMINARIO N O 6 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD ASIGNATURA : Inmunología DOCENTE DE PRACTICA : Dr. Juan Pablo Saavedra CICLO : IV SEMESTRE : 2017 - II TURNO : Mañana SEDE : San Borja 2017 - 2 UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA Integrantes: ASTETE ASTO BEATRIZ BALDEON HUARHUA YUDI EULALIA BALUARTE PRADO KEVIN ARNOLD BARRIENTOS QUINTO XIOMARA ADRIANA BERROCAL CHAVEZ ENZO JUNIOR CCOICCA CASAVERDE BRICETH LORENA

2 CONCEPTO El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma: En el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2 En la especie humana se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA.

3 El sistema de antígenos leucocitarios humanos ( HLA) es un sistema antigénico constituido por un conjunto de proteínas que son extraordinariamente polimórficas codificadas por el sistema mayor de histocompatibilidad(MHC). El papel biológico de estas moléculas se definió como la inducción y la regulación de la respuesta inmunológica a los antígenos extraños y su función principal es la péptidos antigénicos al receptor de linfocitos T. Numerosas enfermedades se asocian a alelos o combinaciones de alelos específicos de clase I y de clase II en la región HLA2

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5 Moléculas glicoproteicas unidas a la membrana celular. Poligenismo: Las moléculas son codificadas por familias de genes en la región denominada MHC que se localiza en el cromosoma 6. Polimorfismo: Existen múltiples alelos para cada locus. Las proteínas codificadas también son diferentes entre individuos de la misma especie Codominancia: El individuo expresa simultáneamente los genes de ambos padres.

6 Cada molécula de MHC consta de una hendidura extracelular de unión al péptido, seguida de sus dominios de tipo inmunoglobulina (Ig) y dominios transmenbranario y citoplásmico. Los dominios de tipo Ig no polimórficos de las moléculas del MHC contienen zonas de unión para las moléculas CD4 y CD8 del linfocito T.

7  Son responsables de la susceptibilidad a enfermedades inmunológicas e infecciones, autoinmunidad y rechazos de trasplantes.  Son fundamentales en el desarrollo y regulación de la respuesta inmunitaria  Marcan diferencias antigénicas entre los individuos

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9 Clasica HLA - INo clasica HLA - I Ia: HLA-A, HLA-B, HLA-CIb: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H Id: CD1 (a, b, c, d, e) Clasica HLA - IINo clasica HLA - II HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQIb: HLA-DM, HLA-DO

10 MHC CLASICAS MHC - Ia A este grupo pertenecen los genes HLA-A, -B y -C. Son los primeros descritos dentro del sistema HLA. Codifican para glicoproteínas de membrana que se expresan en prácticamente todas las células del organismo. MHC – II DP, DQ, DR se expresan, constitutivamente, en la superficie de las células participantes en la «respuesta inmune» Se pueden expresar en otras células que, como los fibroblastos, queratinocitos, cebadas y endoteliales

11 MHC CLASICAS: Funciones Citotoxicidad celular Diseño de respuesta: TH1 TH2

12 MHC – I – Ib Son HLA-E, -F y -G. Codifican para proteínas estructuralmente similares a las de los genes clásicos. Se diferencian básicamente de los anteriores por su limitada expresión tisular, su bajo polimorfismo y por su función aún poco conocidas. MHC – II – Ib DM, DN, DO se encuentran en vesículas intracelulares. DM favorece la unión del CMH-II con el péptido antigénico. Polimorfismo Polimorfismo limitado. MHC NO CLASICAS

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14 INTERACCIÓN ENTRE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DEL ANTÍGENO Y LOS LINFOCITOS T

15 Son células especializadas que capturan y presentan antígeno y activan los linfocitos T Tienen la función de captar, procesar y presentar moléculas antigénicas sobre sus membranas para que sean reconocidos, en especial por linfocitos T. Las funciones de los Linfocitos T requiere su interacción con otras células, que pueden ser células dendríticas, macrófagos, linfocitos B, y cualquier célula del anfitrión infectada para asegurar que los linfocitos T interactúen con otras células y no con los antígenos solubles. Dentro de las células presentadoras, se considera a la célula dendrítica como el prototipo de célula presentadora, tienen diferentes características como son sus proyecciones membranosas y espiculadas. CÉLULAS PRESENTADORAS DEL ANTÍGENO Y LINFOCITOS T

16 Función de las células presentadoras de antígeno: Como consecuencia de la presentación de antígenos a las células T, las CPA causan: Activación de linfocitos T vírgenes con expansión clonal y diferenciación en células efectoras, representadas por lo general por células dendríticas. Activación de la inmunidad celular: macrófagos y linfocitos T efectores. Activación de la respuesta humoral por estimulación de linfocitos B y la producción de anticuerpos.

17 Tipos de células presentadoras de antígeno: Célula dendrítica Células B Células epiteliales del timo CPA para linfocitos CD8 Células endoteliales Macrófagos

18 INTERACCIÓN ENTRE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS DEL ANTÍGENO Y LOS LINFOCITOS T: Para que la activación del linfocito T se complete se requieren diferentes señales: La primera es la unión entre el complejo péptido-MHC y el receptor del linfocito T. Esta interacción entre el linfocito T y la APC está facilitada por la liberación de diferentes quemoquinas por las APCs maduras. Las quemoquinas liberadas atraen a linfocitos T que expresan los receptores CCR7 y CCR4 y facilitan una serie de interacciones secundarias entre el linfocito T y la APC a través de moléculas de adhesión como ICAM-3. DC-SIGN expresadas por las DCs, y las moléculas CD2, CD11 y CD49 expresadas por los linfocitos T.

19 En este sentido destaca por su importancia la unión entre las moléculas coestimuladoras CD80/86 por parte de la DC y del CD28 por parte del linfocito T. Esta interacción junto con la unión del complejo péptido- MHC y el TCR son requeridas para la activación adecuada del linfocito T, de forma que si sólo una de las señales está presente, el linfocito T no será activado y permanecerá en estado de anergia. Por otro lado, la unión del CD40 y su ligando (CD40L) también se produce durante esta interacción, la cual favorece la secreción de ciertas citoquinas como IL-1, IL-6 e IL-12, que parecen tener un papel en la supervivencia de las DCs.

20 HLA I

21 Son glicoproteínas de membrana que se encuentran en todas las células nucleadas. Está compuesta por dos cadenas: -Una glicoproteína polimórfica denominada cadena α (codificada por genes del CMH). -Una molécula invariable (no polimórfica) mucho más pequeña denominada microglobulina ß2 (codificada por genes de otro cromosoma). La asociación de ambas cadenas es imprescindible para que las moléculas de clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. Presentan antígenos intracelulares (virales/tumorales) que son reconocidos por los linfocitos T-CD8 (citotóxicos) a través del TCR

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23 Proteínas presentes en citosol degradadas por PROTEOSOMA Péptidos liberados son capturados por el canal TAP en el RETICULO ENDOPLASMICO Aquí se unen a las moléculas recién sintetizadas de MCH 1 forma complejo PEPTIDO- MCH1 El complejo pasa al APARATO DE GOLGI donde es glucosilado y después sale en VESICULAS SECRETORAS Estas se funcionan con la MEMBRANA y los complejos quedan expuestos para ser reconocidos por linfocitos T circulantes.

24 Analizando estos pasos en detalle, podemos observar: La cadena α del CMH recién sintetizada se asocia en el interior del RER con la proteína calnexina, que mantiene dicha cadena en una conformación parcialmente plegada. Más tarde la microglobulina ß2 recién introducida al lumen del RER, se une a la cadena α con lo que la calnexina queda desplazada. Mientras tanto, los péptidos procedentes del procesamiento en el proteosoma entran al RER mediante el complejo de transporte de péptidos antigénicos (proteínas TAP-1 y TAP-2). El complejo formado por el CMH I unido al péptido abandona el RER, hacia la superficie celular, de modo que finalmente quedará expuesto al exterior.

25 HLA-II

26 Concepto: Las moléculas CMH de clase II son unas de las dos clases primarias de complejos mayores de histocompatibilidad. Se encuentran normalmente en células presentadoras de antígenos, como células dendríticas, fagocitos mononuclerares, algunas células endoteliales, células epiteliales del timo y linfocitos B. Derivan de proteínas extracelulares. Por este motivo la vía de presentación de antígenos dependientes de CMH- II se denomina endocitica o exógena

27 Descripcion: Normalmente se encuentra solo en celular presentadoras de antígeno. Son importantes para realizar respuesta inmunes. En el ser humano el complejo de la proteína MHC clase II esta codificado por el complejo del gen del antígeno leucocitario humano.

28 Síntesis

29 HLA-III

30 HLA III Existe una región en el genoma denominada MHC-III, denominada así por su localización entre las regiones MHC I y II.. Codifican varias proteínas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias Componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) Moléculas relacionadas con la inflamación (citoquinas como TNF-α, LTA, LTB) Proteínas de choque térmico

31 C 2 y C 4 Componentes del complemento presentes en la Vía Clasica así como en la Vía de las Lectinas. Factor B Glicoproteína sérica que contiene un componente de la C3 CONVERTASA DE LA VÍA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO (C3bBb). Bb, una serina proteasa, se genera cuando el factor B es dividido por el FACTOR D DE COMPLEMENTO en Ba y Bb.

32 TNF Factor de Necrosis Tumoral (TNF- α) - Citotoxicidad tumoral - Induce secreción de citocinas - Induce la E-selectina sobre el endotelio - Activa Macrófagos - Antiviral Linfotoxina (TNF- β) - Citotoxicidad tumoral - Aumenta fagocitosis por Neutrófilos y Macrófagos - Involucrada en el desarrollo de órganos linfoides - Antiviral

33 Proteínas de Choque Térmico (HSP) Proteínas de Choque Térmico (Heat Shock Proteins) Conjunto de proteínas que producen las células cuando se encuentran en un medio ambiente que le provoca cualquier tipo de estrés. La expresión de las HSP está aumentada por muchos factores de estrés como: Aumento/Disminución de Temperatura Cambios en la presión osmótica Aumento de presión Isquemia Ambiente con pH extremo Radiaciones ionizantes Presencia de sustancias tóxicas

34 Proteínas de Choque Térmico (HSP).FUNCION Las HSP ayudan a la célula a conservar o degradar las proteínas desnaturalizadas, uniéndose a ellas para evitar que se agreguen, marcándolas para luego destruirlas, o manteniendo las cadenas de polipéptidos desplegadas en un estado competente. Todo esto para que una vez que el estrés haya cedido, puedan volver al plegamiento inicial, recuperar su conformación y por lo tanto recuperar su función.

35 MHC IV Se han descrito varios genes codificados en el extremo telomérico de la región de clase III, que parecen estar involucrados en las respuestas inflamatorias tanto globales como específicos.Debido a esta función en común esta región rica en genes se denominó la clase IV A diferencia de las moléculas de clase I y II, éstas no participan en la presentación de antígeno. Se especula que la asociación genética de algunos alelos del CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desórdenes en la regulación de la región de clase III.