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TOXICOLOGÍA OCUPACIONAL
y AMBIENTAL Dra. María del Carmen Gastañaga Ruiz
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“La salud se crea donde la gente vive, ama, trabaja y juega” *
* Carta de Ottawa para la Promoción de la Salud. OMS. 1986
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Obra: Enfermedades de los Trabajadores
“ Cuando llegues a la cabecera de tu paciente, pregúntale en que trabaja, para ver si en la búsqueda de su sustento, no radica la causa de su mal” Obra: Enfermedades de los Trabajadores Quién lo dijo?
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Padre de la Medicina del trabajo
BERNARDINO RAMAZZINI ( ) Padre de la Medicina del trabajo
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“¿Hay algo que no sea veneno?”
Todo es veneno y no hay nada que no lo sea “Dosis sola facit venenum” Quién lo dijo?
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Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim:
Paracelsus ( ) Alquimista, Médico y Astrólogo
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Paracelsus: «Únicamente un hombre virtuoso puede ser buen médico»
Para el la Medicina tenía cuatro pilares: Astronomía. Ciencias naturales. Química. El amor.
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“ Usted también puede ser un toxicólogo en dos sencillas lecciones, cada una de 10 años”
(1995) Quién lo dijo?
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MÉdico TOXICÓLOGO EEUU
ARNOLD ZEHMAN MÉdico TOXICÓLOGO EEUU
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TOXICOLOGÍA OCUPACIONAL:
DEFINICIONES
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Toxicología: definición
Puede definirse como el “estudio de las interacciones entre sustancias químicas y sistemas biológicos con el objetivo de determinar la capacidad de estas sustancias para producir efectos adversos en los organismos vivos, e investigar su naturaleza, incidencia, mecanismo de producción, factores influyentes y reversibilidad de dichos efectos adversos”
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Toxicología Ocupacional: Objetivo
Identificar y cuantificar los riesgos para precisar los niveles admisibles de exposición y las pertinentes medidas de intervención con el fin de prevenir efectos indeseables sobre la salud de los trabajadores.
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Áreas de la Toxicología
de alimentos Toxicología ambiental Toxicología de medicamentos Toxicología ocupacional Toxicología social Ilustração: Carlos Rodriguez
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Ruta de exposición Es el camino que sigue un agente químico en el ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la población o individuo expuesto.
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Vía a través de la cual el tóxico penetra al organismo
VÍAS DE ABSORCIÓN Vía a través de la cual el tóxico penetra al organismo Inhalatoria Digestiva Piel y mucosas
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Dosis Letal 50 (DL50) Es la cantidad de sustancia que se requiere
para causar la muerte del 50% de un grupo de animales de experimentación, bajo condiciones controladas y administrada por una vía específica. Se expresa en miligramos de la sustancia (mg) por kilogramos de peso corporal del animal (kg)
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Dosis-Efecto Expresión gráfica de la relación
entre la dosis y la magnitud del cambio biológico producido Ejemplo: Irritación del tracto respiratorio por exposición a un gas tóxico como el cloro Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No
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Dosis-Respuesta Expresión gráfica de la relación
entre la dosis y la proporción de individuos que presentan un efecto Ejemplo: Incidencia de cáncer en un apoblación determinada por exposición a una sustancia Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No
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Exposición Es una medida del contacto entre el agente químico y el organismo; es función de la concentración y del tiempo
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Exposición ambiental vs Exposición Ocupacional
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Muestreo Biológico El muestreo biológico o dosimetría interna consiste en la determinación cuantitativa de la concentración del tóxico o sus metabolitos en uno o más medios corporales del organismo expuesto.
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Biomarcadores Los marcadores biológicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos bioquímicos, fisiológicos o morfológicos, que se asocian a la exposición a un tóxico.
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Biomarcadores Los biomarcadores se utilizan para:
detectar la presencia de una exposición determinar las consecuencias biológicas de la exposición detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso patológico identificar a los individuos sensibles de una población fundamentar la decisión de intervenir, tanto a nivel individual como ambiental
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TOXICOCINÉTICA Fuente: Dr. Diego González Machín
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La Quimiobiocinética o Toxicocinética
DEFINICIÓN La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo
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Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la
TOXICOCINÉTICA OBJETO DE ESTUDIO Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.
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ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN FIJACIÓN FASES METABOLISMO ELIMINACIÓN
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ABSORCIÓN Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.
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INHALATORIA GASTRO INTESTINAL PIEL Y MUCOSAS VÍAS DE ABSORCIÓN
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PIEL Y MUCOSAS
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MUCOSA VAGINAL MUCOSA URETRAL
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UÑAS PELO
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Piel Y Mucosas
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VÍA INHALATORIA
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VÍA GASTROINTESTINAL
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VÍA GASTROINTESTINAL
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TOXICOCINÉTICA ABSORCIÓN Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana
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Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP) Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Cp = Concentración en agua
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN
Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa. Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos
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Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS -CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 n-OCTANO BENCENO TOLUENO Cl Cl C Cl CH2C1 NO2 Tetracloruro de Carbono Cloruro de Bencilo Nitrobenceno
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Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles
2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS NH2 OH COOH CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH Butanol Anilina Fenol Ac. Benzoico CH3 CH3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Isopropanol
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.
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Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)
COO COOH NH2 NH3+ Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)
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FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)
3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN
Difusión simple o pasiva Difusión o transporte facilitado Transporte Activo o Especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
a) Difusión simple o pasiva Es proporcional a: gradiente de concentración espesor de la membrana superficie disponible para la difusión liposolubilidad grado de ionización
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DIFUSIÓN PASIVA Fuente:
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
b) Difusión o transporte facilitado Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana. Se realiza a favor de un gradiente de concentración. NO requiere energía.
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DIFUSIÓN FACILITADA Fuente:
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c) Transporte Activo o Especial
MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) c) Transporte Activo o Especial Requiere de un “transportador” Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico Implica gasto de energía (ATP) Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes
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TRANSPORTE ACTIVO Fuente:
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
d) Filtración a través de poros de la membrana Está regulado por: tamaño de las moléculas hidrosolubilidad interacción químico -membrana carga eléctrica configuración tamaño de los poros Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc
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MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)
f) Endocitosis La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.
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ENDOCITOSIS Fuente:
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PIEL Y MUCOSAS
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1 2 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar
cuatro hechos: 1 La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla 2 Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación
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3 4 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar
cuatro hechos: 3 El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica 4 El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Hidratación 3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamaño
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA
4. Tiempo de contacto 5. Irrigación sanguínea 6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.
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Sustancias fácilmente absorbidas por la piel
Fenol y sus derivados Disolventes clorados Compuestos aromáticos Tetraetilo de plomo Plaguicidas organoclorados
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VÍA GASTROINTESTINAL
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Aceleran el vaciamiento:
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Aceleran el vaciamiento: La condición de ayuno Administración de soluciones alcalinizantes Ansiedad Antieméticos (Metoclopramida)
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Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta
ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno
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VÍA INHALATORIA
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FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Extensa área pulmonar, más o menos 90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre m2 Gran permeabilidad del epitelio alveolar Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización
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FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR:
Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio
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DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio
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DEPÓSITO DE PARTÍCULAS:
ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características de la ventilación: - volumen - flujo - velocidad del aire inspirado.
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El depósito ocurre en tres regiones fundamentales:
Velocidad del aire Cambio de dirección Nasofaringe (5-30 m m) impacto inercial Brusco Tráquea + + + Bronquios Menos brusco Bronquiolos (1-5 m m) + + Sedimentación Alvéolos (<1 m m) Pequeño + Difusión
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DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN INICIAL Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
DISTRIBUCIÓN FINAL Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos
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FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como
albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico,
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FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Cloroformo Mercurio Monoxido de carbono Arsénico Tetraetilo de plomo Tetracloruro de carbono Organomercuriales
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EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta Grasas DDT Insecticidas organoclorados Tricloroetileno Plomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol
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Transformación metabólica que
convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo. METABOLISMO
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CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos
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Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina
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BIOTRANSFORMACIÓN Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas, deshidrogenasas, etc. (se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos)
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BIOTRANSFORMACIÓN Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH)
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BIOTRANSFORMACIÓN Se produce en: Hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
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FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación.
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Excreción de la sustancia en su forma
original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI. ELIMINACIÓN
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ELIMINACIÓN VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de: Orina
Secreciones del TGI Bilis Saliva Sudor Heces Leche Aire espirado
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Los riñones son la ruta más importante para la excreción
Excreción renal: Los riñones son la ruta más importante para la excreción Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: filtración glomerular pKa del agente químico flujo plasmático renal reabsorción tubular pH de la orina
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Los tres mecanismos de excreción renal son:
Filtración glomerular Transporte o difusión tubular pasiva Transporte tubular activo
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Toxicocinética es lo que el organismo le hace
al tóxico Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo
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TOXICODINÁMICA Fuente: Dr. Diego González Machín
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Toxicodinámica Definición La toxicodinámica es precisamente
el estudio de la manera en que los agentes químicos xenobióticos ejercen sus efectos en los organismos vivos.
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IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN
Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico. Aplicar pruebas diagnósticas. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.
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1 2 Todos los procesos profundos de acción tóxica pueden resumirse en
dos grupos principales: 1 Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) 2 Alteración de la función celular (Acción específica).
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Afectación de la integridad de la estructura celular
(Acción inespecífica) Destrucción celular total Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares
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Alteración de la función celular (Acción específica)
Modificación de la actividad enzimática Interacción con receptores endógenos Reducción de complejos protectores
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Alteración de la función celular (Acción específica)
Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Modificaciones de la reproducción celular
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MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Saturación Inhibición Inducción
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Modificaciones de la actividad enzimática
Saturación de enzimas específicas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas. El sustrato alcanza niveles tóxicos en las células o en los fluidos extracelulares.
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Inhibición enzimática
Puede ser: IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolines- terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales. Ej.: plomo, arsénico, mercurio. REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación por carbamatos.
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Ejemplos de productos químicos cuyo
mecanismo es la inhibición enzimática y tipo de daño que producen: PRODUCTO QUÍMICO ENZIMA INHIBIDA FUNCIÓN ALTERADA CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular Organofosforados Carbamatos Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica colinérgica Plomo Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Síntesis hemática Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo
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Inhibición enzimática. Utilidad práctica
de su conocimiento. Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo
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Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.
Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados
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