MR JORGE DE LA CRUZ MIO MIELOMA MÚLTIPLE. BIOPATOLOGIA DEL MM.

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1 MR JORGE DE LA CRUZ MIO MIELOMA MÚLTIPLE

2 BIOPATOLOGIA DEL MM

3 INTRODUCCIÓN 10% NM hematológicas. 20% muertes x NM hematológicas. 2% muertes x cáncer. Se piensa que evoluciona de una fase premaligna GMSI. GMSI: En 3% de ≥ 50 a. Progresa MM 1% x año.

4 ORIGEN CEL B PRECURSORA POSTCENTROGERMINAL MO Tasa proliferativa alta CELS PLASMÁTICAS MALIGNAS

5 FACTORES DE RIESGO Edad avanzada. Inmunosupresión. Exposiciones ambientales. Hormonas. Radiación. Benceno. Derivados del petróleo.

6 PANORAMA GENERAL CEL B PRECURSORA POSTCENTROGERMINAL ↑ ↑ CEL B PRECURSORA GMSI Alteración del estímulo antigénico Alteraciones citogenéticas

7 PANORAMA GENERAL

8 ↑ RECEPTORES TIPO TOLL Detectan y responden ante infección (antíg). ↑ en MM. ↑ proliferación y resistencia de cels plasmáticas a apoptosis. ↑ IL 6 Estimula a proliferación de cels plasmáticas normales y neoplásicas. ↑ en GMSI. ALTERACIÓN DEL ESTÍMULO ANTIGÉNICO

9 PANORAMA GENERAL Ig H Cromosoma 14q 32

10 PANORAMA GENERAL NORMALMENTE Cambio Ig H GMSI

11 PANORAMA GENERAL (Fibrosarcoma musculoaponeurótico) (Fibrosarcoma musculoaponeurótico B)

12 GMSI MM Se da x un segundo evento al azar, no x daño acumulativo. Eventos pueden ser: 1)Cambios citogenéticos 2arios. 2)Desregulación del ciclo celular. 3)Desregulación de la apoptosis. 4)Cambios en microambiente de MO. PANORAMA GENERAL

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14 1)Cambios citogenéticos secundarios: a) Translocaciones IgH 2arias: Oncogen Myc (8q 32). b)Supresión 17p 13: Locus P53, en 10% MM. En enf avanzada y Leucemia de cels plasmáticas. c)Mutaciones RAS: N y k – Ras: Regulan normalmente proliferación, diferenciación y senescencia celular. En 10-40% MM: > en enf avanzada. Da < sobrevida. Asociado a t (11,14) en un 50%. d)Activación de NF Kappa B: NF Kappa B regula osteólisis en tej. normal. En 50% de MM. PANORAMA GENERAL

15 2)Desregulación del ciclo celular: ↑↑ ciclinas x translocaciones en Ig H: ↑ Ciclina D1, D2, D3, etc. ↓ de inhibidores de Ciclina D (CDKI) p15, p16, p18, p19. Inactivación x hipermetilación de CDKI en 75% de MM. ↑ CICLINAS Inactivación de la vía del gen del Retinoblastoma ↑ Proliferación celular

16 3)Desregulación de la apoptosis: ↑↑ BCL2 (antiapoptótica). ↑↑ IL 6 ocasiona el ↑ MCL 1 (proteína antiapoptótica de la familia del BCL2) produciendo perdida de l apoptosis espontánea e inducida x fármacos. Hipermetilación de la DAP quinasa x el INF alfa, produciendo la ↓ de la apoptosis en 65% de MM. ↓ proteína FAS (CD95) y TRAIL, inductoras de apoptosis. PANORAMA GENERAL

17 4)Cambios en microambiente de MO: Angiogénesis. Supresión de la inmunidad celular. ↑ IL 6 y VEFG. ↑ del crecimiento tumoral x parte del estroma de MO. CLONES DE HETEROGENICIDAD Presencia de múltiples subclones de cels malignas en MM, uno de ellos predomina en la enfermedad. Con el tto se suprime el clon dominante pero posteriormente otro clon podría aparecer y reactivar la enfermedad y generar refractariedad al tto.

18 CLÍNICA, LABORATORIO Y DX

19 A) INTRODUCCIÓN Proliferación neoplásica de un clon de células plasmáticas que producen una Ig monoclonal. Clon de células plasmáticas prolifera en MO y, a menudo se traduce en una gran destrucción esquelética con lesiones osteolíticas, osteopenia, y / o Fx patológicas. Dx se sospecha x una (o más) de los siguientes cuadros clínicos: Dolor óseo. ↑ de proteína sérica y / o proteína monoclonal en la orina o suero. Sx o síntomas sugestivos de malignidad. Hipercalcemia. IRA o raramente el Sd nefrótico.

20 B) EPIDEMIOLOGÍA ↑de la incidencia en el tiempo, refleja la mayor disponibilidad y uso de los servicios médicos, especialmente las personas de edad. En todas las razas y todas las ubicaciones geográficas. La incidencia varía según la etnia, la incidencia en los afroamericanos y los negros de África es 2-3v > que en los blancos. Riesgo es menor en los asiáticos de Japón y en los mexicanos.

21 B) EPIDEMIOLOGÍA H/M : 1,4/1. Edad media al dx es de 66 años, sólo el 10 y el 2% de los pacientes son <50 y 40 años, respectivamente. Riesgo de desarrollar MM es aproximadamente 3,7v > para las personas con un pariente de primer grado con MM. 3 casos familiares por cada 1000 pacientes con MM.

22 C) CLÍNICA Anemia: 73 % Dolor óseo: 58 % Creatinina elevada: 48%. Fatiga / generalizada debilidad: 32 %. Hipercalcemia: 28%. Pérdida de peso: 24%, la mitad de los cuales había perdido ≥ 9 kg ≤5 : parestesias (5%), hepatomegalia (4%), esplenomegalia (1%), linfadenopatía (1%), y la fiebre (0,7%). Plasmocitomas extramedulares (EP): 7% en el momento del dx, y un 6 % desarrollarán PE más tarde en el curso de la enfermedad.

23 C) CLÍNICA ANEMIA : Normocítica normocrómica (Hb ≤ 12 g / dl) en 73% al dx y en 97% en el curso de la enfermedad. X reemplazo de MO, daño renal, y / o puede ser debido a la dilución en el caso de una gran proteína M. Dolor óseo : En espalda o pecho, y con menos frecuencia en las extremidades. Al dx en 60% aprox. Dolor al movimiento y no se produce en la noche, excepto con el cambio de posición.

24 C) CLÍNICA Enfermedad renal : ↑ Cr x 2v en 50% aprox. y es> 2 mg / dl (177 micromol / l) en 20% aprox. X nefropatía por cilindros de cadena ligera (también llamado riñón de mieloma) y la hipercalcemia. Otras causas de IRA: amiloidosis, enfermedad de depósito de cadenas ligeras, y el daño x fármacos. Hipercalcemia : En 28% aprox. al momento del dx. Ca sérico fue ≥ 11 mg / dl (2.75 mmol / l) en el 13%.

25 C) CLÍNICA Enfermedad neurológica : Radiculopatía, por lo general en el área torácica o lumbosacra, es la complicación neurológica más común de MM. Compresión medular en un 5% de pacientes. Neuropatía periférica es poco común en MM al momento del dx ( x amiloidosis), a excepción del Sd de POEMS (mieloma osteosclerótico) en donde se produce en casi el 100%. Plasmacitomas intracraneales son raros. IME en etapas avanzadas de la enfermedad (mal pronóstico).

26 C) CLÍNICA Infección : > riesgo de infección debido a una combinación de: Disfunción inmune: deterioro de la función de los linfocitos, la supresión de la función normal de las células plasmáticas, e hipogammaglobulinemia. Factores físicos: hipoventilación secundaria a fracturas patológicas y el dolor. Streptococcus pneumoniae y gérmenes gramnegativos son los patógenos más frecuentes.

27 CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS PROTEÍNAS MONOCLONALES Proteína monoclonal (M) en el suero o en la orina es un criterio importante para el dx. 97% MM tendrá una proteína M detectada x electroforesis de proteínas del suero y / o en orina de 24 hs + inmunofijación del suero y orina. Habitualmente un solo pico, con poca frecuencia, dos proteínas M están presentes (gammapatía biclonal).

28 CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS PROTEÍNAS MONOCLONALES Frecuencias en la inmunofijación sérica: Ig G: 52% Ig A: 21% Cadenas ligeras Kappa o lambda (Bence Jones): 16%. K/L=2/1. Ig D: 2%. Biclonal: 2%. IgM: 0,5%. Negativo: 6,5%.

29 PROTEÍNAS MONOCLONALES Patrón típico : Electroforesis de proteínas en suero (SPEP) demostrará una banda o pico en el 82%. La adición de inmunofijación en suero ↑ sensibilidad a 93%. Si, además se utiliza inmunofijación en orina la sensibilidad ↑ a 97%. Los pacientes que carecen de proteína M detectable se consideran MM no secretor. Mieloma de Cadena ligera: Hasta 20% de MM. IRA es mucho más fcte en MM de cadena ligera. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

30 PROTEÍNAS MONOCLONALES Mieloma no secretor : 3% MM al momento del dx. 60% MM con inmunofijación normal, tienen cadenas ligeras libres monoclonales. 85% MM no secretor tendrá M-proteína en el citoplasma de las células plasmáticas neoplásicas detectado por inmunoquímica. MM no secretor permanece no secretor en la mayoría de los pacientes (76%), incluso con seguimiento prolongado. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

31 PROTEÍNAS MONOCLONALES Mieloma Oligosecretor : 5 a 10% de MM. Ausencia de enfermedad medible en el suero o la orina por los siguientes parámetros: Proteína de suero M <1 gramo / dl. Proteína M en orina <200 mg/24 horas. Necesitar ser monitoreado por estudios de imagen y de MO.

32 ANÁLISIS DE ORINA Con frecuencia presencia de IRA x nefropatía por cilindros. Exámenes tira reactiva de orina detectan principalmente a la albúmina, no detectan las cadenas ligeras. Análisis de orina MM dependen de la etiología del daño renal: Nefropatía x MM: grandes, cilindros en los túbulos distales y colectores, y se componen principalmente de cadenas ligeras monoclonales (proteinuria de Bence Jones) en lugar de albúmina. Nefropatía amiloidosis y la enfermedad de depósito de cadenas ligeras: tira reactiva + para proteína (albúmina) síndrome nefrótico. Proteinuria de Bence Jones es mínima. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

33 FROTIS PERIFÉRICO GR en Roleaux (> 50%), leucopenia (20%), y trombocitopenia (5%). Células plasmáticas monoclonales raramente en el frotis de sangre periférica. Leucemia de células plasmáticas, un tipo raro, pero agresivo de MM: altos niveles de células plasmáticas circulantes en la sangre periférica. Células plasmáticas circulantes monoclonales se pueden detectar x inmunofluorescencia o citometría de flujo CD45-,CD38+. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

34 EXAMEN DE MO MO contiene 10% o más células plasmáticas clonales. Afectación irregular de MO: AMO Y BP pueden mostrar <10% de células plasmáticas en aproximadamente un 4% de los pacientes. Un dx de MM se puede hacer en pacientes con menos de 10% de células plasmáticas clonales si se cumplen otros criterios de diagnóstico. Compromiso de MO puede ser más focal que difuso, se podrían requerir varios AMO y BP. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

35 EXAMEN DE LA MÉDULA ÓSEA Las características morfológicas de las células plasmáticas pueden diferir dependiendo de su madurez y, a veces son indistinguibles de mieloblastos. Al igual que las células plasmáticas normales, células de MM expresan CD79a, VS38c, CD138 y CD38. En contraste con las células plasmáticas normales, células de mieloma con poca frecuencia expresan CD19. 70 % expresan CD56, que es - en las células plasmáticas normales y en la leucemia de células plasmáticas. Kappa / lambda en MO es 02:01. Proporción > 4:01 o < 1:02 es considerado monoclonalidad kappa o lambda, respectivamente. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

36 EXAMEN DE LA MÉDULA ÓSEA No existe anomalía citogenética patognomónica de MM. La mayoría de anomalías genéticas se pueden detectar con técnicas genéticas moleculares sensibles, tales como FISH. 20 a 30% de anormalidades citogenéticas detectadas en las células plasmáticas de la MO mediante cariotipo convencional, x ↓ número de metafases en cels de MM. CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS

37 ESTUDIOS RADIOGRÁFICOS Rx simples, incluyendo los huesos húmeros y femorales componente clave para evaluación de un paciente con sospecha de MM. TC, MRI y la PET son más sensibles que Rx simples en la detección de la afectación ósea.

38 ESTUDIOS RADIOGRÁFICOS TC, RM y PET / CT para pacientes con clínica ósea y Rx normal, pacientes con Fx x compresión, o con sospecha de compresión medular. El estudio del esqueleto incluye: Rx PA y AP de tórax, AP y lateral de la columna cervical, torácica, lumbar, húmeros y fémures, AP y lateral del cráneo y AP de la pelvis y Áreas sintomáticas. Rx: lesiones líticas en sacabocados, osteopenia difusa, o Fx en casi el 80 % de MM al momento del dx.

39 ESTUDIOS RADIOGRÁFICOS Lesiones líticas en un 60%, osteoporosis, fracturas patológicas, o fracturas por compresión de la columna vertebral cada ocurren en aproximadamente el 20%. Los sitios más frecuentes en áreas con hematopoyesis activa: cuerpos vertebrales, cráneo, Tx pelvis, húmero proximal y fémures. Hasta la mitad de MM asintomático con Rx simples normales puede demostrar las lesiones relacionadas con el tumor en la RM de la columna lumbosacra. RM : valora riesgo de progresión. PET / CT usando marcado con flúor-18 FDG: áreas de lisis activa.

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41 D) DIAGNÓSTICO

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43 D) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 1) Gammapatía monoclonal de significado incierto: Progresión a MM 1% anual. No daño órgano diana. 2)Mieloma múltiple asintomático: No daño órgano diana. El riesgo de progresión de la a MM o amiloidosis es de aprox 10% anual en los primeros 5 años, el 3% x año en los próximos 5 años, y de 1 a 2% anual a partir de entonces, progresión a MM o amiloidosis del 73% a los 15 años. FR para la progresión: nivel de proteína monoclonal en suero > 3 g / dL, la proporción de células plasmáticas en MO > 10%, la relación de la cadena ligera libre de suero de 0.125 o > a 8, y la RM de la columna vertebral y la pelvis.

44 D) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 3)Macroglobulinemia de Waldenström y MM IgM: Proteína M visto en WM es único (IgM). Cels en MO con ausencia de CD56 y la presencia de CD19, y CD20. La t (11; 14) translocación no se ve en WM. MM IgM en 0.5% casos. 4) Plasmocitoma solitario: Dx x presencia de los siguientes cuatro criterios : Lesión solitaria probada Bp ósea o tejido blando que demuestra células plasmáticas clonales. MO normal. Análisis esquelético y RM de la columna vertebral y pelvis son normales a excepción de la lesión solitaria primaria. Ausencia de lesiones líticas, anemia, hipercalcemia e insuficiencia renal.

45 5)Amiloidosis AL: < 20% células plasmáticas en MO. No hay lesiones óseas líticas, y una modesta cantidad de proteinuria de Bence Jones. Dx de amiloidosis primaria se establece mediante la demostración de amiloide en una Bp del tejido afectado, tales como grasa abdominal, MO, el recto o el riñón. D) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

46 6)Sd POEMS: Mieloma osteosclerótico. P olyneuropathy, O rganomegaly, E ndocrinopathy, M proteí na onoclonal, S cambios parentesco). Trastorno de células plasmáticas monoclonales. Acompañado de síntomas y / o signos de neuropatía periférica, las lesiones escleróticas en huesos, enfermedad de Castleman, organomegalia, endocrinopatía (con exclusión de la diabetes mellitus o hipotiroidismo), el edema, cambios típicos de la piel, y / o edema de papila. 7)Carcinoma metastásico D) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

47 EVALUACIÓN, ESTADIAJE, Y FACTORES PRONOSTICOS

48 DESCRIPCIÓN GENERAL MM es una enfermedad heterogénea con algunos pacientes que progresa rápidamente a pesar del tto, y otros que no requieren terapia x un número de años. El pronóstico depende de cuatro factores clave: 1)Staging (carga tumoral). 2)Los factores del paciente (características del huésped). 3)Biología de la enfermedad (la agresividad de la enfermedad). 4)Disponibilidad y respuesta al tratamiento.

49 1) ESTADIAJE 2 sistemas principales de estadiaje: el sistema internacional de estadificación (ISS) y el sistema de estadificación de Durie-Salmon. ISS debe usarse sólo en pacientes con mieloma sintomático. A diferencia del sistema de estadificación de Durie-Salmon, la ISS no es un indicador fiable de la carga tumoral, tanto la albúmina como B2M que forman la base de la ISS también se ven afectados por factores de los pacientes, como la insuficiencia renal y las comorbilidades.

50 Incluye medidas subjetivas y disminuye su precisión en relación con su capacidad para predecir el pronóstico y la supervivencia. 1) ESTADIAJE

51 2) FACTORES DEL PACIENTE Numerosos factores pronósticos en pacientes con mieloma, algunos de los cuales son factores dependientes del paciente. RR

52 ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS Poderosos factores pronósticos en el mieloma. Una combinación de citogenética convencional y hibridación fluorescente in situ (FISH) se utiliza actualmente para estratificar MM en niveles de riesgo. Se recomienda por lo menos uno, pero preferiblemente ambos, de los siguientes exámenes: 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

53 ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS A.Citogenética convencional: Citogenética convencionales es difícil en el MM debido a la baja actividad proliferativa de las células plasmáticas. Cariotipos anormales en sólo el 20 al 30% de los pacientes. Por lo general, las anomalías citogenéticas se caracterizan por cariotipos complejos con aberraciones numéricas y estructurales frecuentes, como una deleción 13q14. Eliminación 13 incluyendo monosomía del cromosoma 13, y / o hipodiploidia en citogenética convencional tienen un pronóstico particularmente adverso durante el tratamiento con regímenes que no incorporan Bortezomib y trasplante. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

54 ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS B.La hibridación fluorescente in situ (FISH): Detecta la mayoría de las anormalidades citogenéticas. Trisomías disminuyen riesgo en translocaciones de alto riesgo. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

55 ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD Sup 25m Sup 42m Sup 50m Bortezomib

56 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS Translocaciones IgH específicas y el pronóstico: Las translocaciones cromosómicas más comunes en MM implican 14q32, el sitio de la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH), y se conocen como "translocaciones IgH primarias". Estos incluyen: t (11; 14) (q13; q32), t (4; 14) (p16.3; q32.3), t (6; 14) (p25; q32), t (8; 14) (q24; q32) y t (14; 16) (q32.3; q23).

57 ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

58 ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS Del (17p) y pronóstico : Incluyen delecciones 17p13, el locus de p53. 10% MM,: < supervivencia post QT convencional y TAMO. Muy asociada con ↓ rpta completa, progresión rápida, estadios avanzados, leucemia de células plasmáticas, y MM en SNC. Trisomías y el pronóstico : Hiperdiploidia es un predictor de resultados favorables en MM. Hiperdiploidia x trisomías de los cromosomas impares. La supervivencia general para los pacientes con trisomía en el entorno de mieloma de alto riesgo fue similar al de los pacientes con mieloma riesgo estándar definido por FISH. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

59 B2MG Uno de los factores pronósticos incorporados en el sistema de estadificación Internacional. Está elevada (> 2,7 mg / l) en 75% de MM al dx. Los pacientes con valores elevados tienen una supervivencia inferior. El valor pronóstico de suero de B2MG es probablemente debido a dos factores: Mayor carga tumoral. IRA, lo que lleva a un pronóstico desfavorable. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

60 INMUNOFENOTIPO CELULAR EN MO Las células malignas expresan Ig citoplasmática, CD38, CD56 y CD138. 15 al 20% expresan CD20, tales pacientes son propensos a tener t (11; 14). La ausencia de expresión de CD56 se ve a menudo en las células leucémicas de plasma. Inmunofenotipo mas parecido a lo normal: mejor pronostico. El uso clínico de inmunofenotipado de MO como factor pronóstico necesita más aclaraciones. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

61 PROTEÍNA MONOCLONAL El curso clínico de mieloma se puede determinar en parte por el tipo de proteína monoclonal producido. Los pacientes con la MM de cadena ligera o MM Ig D tienen una mayor incidencia de IRA y amiloidosis asociada. Una reducción significativa en la supervivencia sólo se produce si el mieloma cadena ligera se acompaña de insuficiencia renal en la presentación. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

62 LAS CÉLULAS PLASMATICAS CIRCULANTES Células plasmáticas monoclonales se pueden detectar usando un ensayo de inmunofluorescencia. En un 100% de los pacientes con leucemia de células plasmáticas, 80% de las personas con MM activo, y en más de 90% de las personas con recaída o mieloma refractario. La presencia de células plasmáticas circulantes en un paciente con GMSI aparente o SMM puede sugerir la progresión de la enfermedad temprana y la necesidad de un seguimiento cuidadoso. 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

63 RELACION DE PROTEINAS M LIGERAS EN PLASMA La presencia de un relación anormal (monoclonal) kappa / lambda FLC en el suero se asocia con un riesgo significativamente mayor de progresión de la enfermedad en pacientes con GMSI, plasmocitoma solitario o mieloma indolente. La relación de FLC puede tener valor pronóstico en pacientes con mieloma recién diagnosticado sintomático cuando se utiliza junto con el sistema de estadificación Internacional (ISS). 3) BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

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