Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos

Presentación del tema: "Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos"— Transcripción de la presentación:

1 Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos
Ana Valencia, Julio 2010

2 Características principales
Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.

3 Características principales
Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927. Enfermedad con herencia autosómica recesiva.

4 Características principales
Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927. Enfermedad con herencia autosómica recesiva. Incidencia de 1/ nacimientos.

5 Características principales Curso clínico
Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50) El 90% de los pacientes presenta disfunción medular En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) - LMA / SMD - Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico. Evolución de la Enfermedad Kutler, Blood 2003

6 Características principales Sintomatología
Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico Anomalías en dedos y brazos Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas… Problemas renales Hiperpigmentación, manchas “café con leche” Microcefalia y microftalmia Retraso mental o dificultad en el aprendizaje Dificultades gastrointestinales Hipogonadismo sobre todo en varones

7 Mecanismos moleculares
X Mecanismos de reparación

8 Mecanismos moleculares
Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia INESTABILIDAD CROMOSÓMICA Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario Transformación neoplásica

9 Mecanismos moleculares Genes implicados en reparación ADN
Anemia de Fanconi Xeroderma pigmentosum FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N XPA - XPG Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia INESTABILIDAD CROMOSÓMICA BLM ATM Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 BRCA1 – BRCA2

10 Mecanismos moleculares
Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)

11 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
D’Andrea, N Engl J Med 2010

12 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
G L F E B C M D2 Ub FANCD1/BRCA2 BRCA1 J N

13 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
1. FANCD1 / BRCA2 Fanconi BRCA2 -/- Fanconi BRCA2 -/+ - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas Familiares BRCA2 -/+ CONSEJO GENÉTICO

14 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
2. FANCN Fanconi PALB2 -/- Familiares PALB2 -/+ - Tumores cerebrales - Tumor de Wilms - Gliomas - Meduloblastomas - Variante genética rara (1.5%) - Asociado a cáncer de páncreas Familiares PALB2 -/+ CONSEJO GENÉTICO

15 Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
3. FANCJ Fanconi BRIP1 -/- Familiares BRIP1 -/+ - Fallo medular - Riesgo elevado LMA - Incidencia baja tumores sólidos - Variante genética rara (2%) - Asociado a cáncer de próstata (0,3%) Familiares BRIP1 -/+ CONSEJO GENÉTICO

16 TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano DEB/MMC Colcemid Fijación PHA 0h 24h 48h 70h 72h

17 TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

18 TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano

19 TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Paciente FA mosaico Paciente FA Paciente FA Reversión por mutación somática Expansión clonal por selección positiva TEST POSITIVO TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables hematológicas

20 TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Test fragilidad NEGATIVO
Pruebas diagnósticas TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA Mitomicina + Diepoxibutano Test fragilidad NEGATIVO ¿Mosaicismo? Cultivo fibroblastos Búsqueda mutaciones

21 Pruebas diagnósticas X
WESTERN BLOT Anticuerpo FANCD2 Control negativo A G L F E B C M D2 Ub FANCD1/BRCA2 BRCA1 N J NT T FANCD2-Ub FANCD2 FANCD2 Fanconi NT T X FANCD2 FANCD2 CORE FA

22 ¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!