 Diabetes: Epidemia del Siglo XXI  Prevalencia de Diabetes en el mundo es aproximadamente de 1000 millones(1)  El coste es de 20000 millones de $ al.

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2  Diabetes: Epidemia del Siglo XXI  Prevalencia de Diabetes en el mundo es aproximadamente de 1000 millones(1)  El coste es de 20000 millones de $ al año (1)  Metformina: Tratamiento de elección en monoterapia  Aparición de nuevos grupos terapéuticos: ◦ Análogos-Agonistas de GLP-1 ◦ Inhibidores de DPP-4 o gliptinas ◦ Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2: SLGT-2

3  Cambio en la prescripción de antidiabéticos orales  Nuevos fármacos desplazan a los clásicos: Sulfonilureas, glinidas y tiazolidindionas.  Se han autorizado en base a la disminución de HbA1c: variable subrogada.

4  Cambio de tendencia entre 1997-2012  3500 médicos a nivel ambulatorio  Aumento de visitas por DM  Metformina: aumento de 23-53%  Sulfonilureas: disminución del 61 al 22%  Glitazonas: ◦ Aumento del 6 al 47 % en 2005 ◦ De 2005 a 2012 bajan al 16%  IDPP-4: aparecen en 2005 y en el 2012 21%  Incremento del gasto farmacéutico por diabetes del 61%: Insulina glargina e IDPP-4 Turner LW et col. Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the US., 1997-2012. Diabetes Care 2014

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12  Incremento exponencial en consumo de IDPP-4  Seguridad ◦ Neutras repsecto a peso ◦ Bajo riesgo de hipoglucemias  Presentaciones asociadas a metformina: Facilitación de cumplimineto

13  Inhiben DPP-4  Actúan aumentando los niveles de hormonas incretinas activas (GLP1 y GIP) que libera el intestino como respuesta a la ingesta  Aumentan la secreción de insulina postprandial y reducen la secreción de glucagón

14  Comercializadas 4 móleculas: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina  Alogliptina autorizada pero no comercializada, dotugliptina autorizada y comercializada en otros países

15  Indicaciones ◦ Monoterapia si hay contraindicación para metformina ◦ Doble terapia: Metformina, sulfonilureas y pioglitazona ◦ Triple terapia:  Metformina-Su  Metformina-pioglitazona ◦ Terapia combinada con insulina

16  Sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina: Reducir dosis en insuficiencia renal  Vildagliptina: no dar si transaminasas están 3 veces por encima de valores normales.  Linagliptina: No ajustar dosis en insuficiencia hepática según datos de estudios pero no hay experiencia clínica que avale esto

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18  Tienen escasa capacidad de producir hipoglucemias y son neutras respecto al peso.  Los más frecuentes son gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal y diarrea) cefalea y procesos respiratorios infecciosos (bronquitis, rinofaringitis y sinusitis)

19  Aumento de riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas? ◦ Pancreatitis aguda: El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de Januvia como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con Januvia. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

20  Múltiples estudios apuntan a un incremento de riesgo de pancreatitis aguda en pacientes en tratamiento con análogos de GLP-1y gliptinas. Existe también la posibilidad de un incremento de pancreatitis crónica y riesgo de cáncer de páncreas.(3,4)  FDA y EMA han emitido sendos informes en 2013 al respecto (5,6)

21  La FDA no ha llegado a ninguna conclusión acerca de nuevos riesgos de seguridad con medicamentos miméticos de incretina. El propósito de este comunicado inicial es informar al público y a los profesionales de la salud que la agencia tiene la intención de obtener y evaluar esta nueva información. La FDA comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o cuando la agencia tenga más información que reportar  Por ahora los pacientes deben continuar tomando sus medicamentos según las indicaciones hasta que hablen con su profesional de la salud, y los profesionales de la salud deben continuar siguiendo las recomendaciones en las etiquetas de los medicamentos al recetar el fármaco  La FDA no ha llegado a ninguna conclusión acerca de nuevos riesgos de seguridad con medicamentos miméticos de incretina. El propósito de este comunicado inicial es informar al público y a los profesionales de la salud que la agencia tiene la intención de obtener y evaluar esta nueva información. La FDA comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o cuando la agencia tenga más información que reportar  Por ahora los pacientes deben continuar tomando sus medicamentos según las indicaciones hasta que hablen con su profesional de la salud, y los profesionales de la salud deben continuar siguiendo las recomendaciones en las etiquetas de los medicamentos al recetar el fármaco

22  In conclusion, the results of the study by Butler et al are not considered to constitute a new safety signal for the GLP 1 based therapies with respect to pancreatic safety. This is further supported by the review of available preclinical and clinical data.  However, due to the mechanism of action, there are still some uncertainties with respect to long term pancreatic safety associated with these products and updates to the risk management plans (including planned and ongoing studies) and harmonisation of warnings in the product information should be taken forward  In conclusion, the results of the study by Butler et al are not considered to constitute a new safety signal for the GLP 1 based therapies with respect to pancreatic safety. This is further supported by the review of available preclinical and clinical data.  However, due to the mechanism of action, there are still some uncertainties with respect to long term pancreatic safety associated with these products and updates to the risk management plans (including planned and ongoing studies) and harmonisation of warnings in the product information should be taken forward

23  Aumento de hospitalizaciones por Insuficiencia Cardiaca.  Estudio Savor (7): Saxagliptina: “El tratamiento con saxagliptina no aumentó ni disminuyó el riesgo de eventos isquémicos, aunque sí se observó un aumento de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca” (HR 1.27. IC 95% 1.07- 1.51. P=0.007).  Estudio observacional con sitagliptina (8): “El tratamiento con sitagliptina se asoció con un aumento de riesgo de padecer insuficiencia cardiaca”. (HR 1.21 IC 95% 1.04-1.42. P=0.017)

24  Metaanálisis acerca de IDPP-4 e Insuficiencia Cardiaca: “Hay un aumento de riesgo de Insuficiencia cardíaca sin clara evidencia de diferencias entre distintos fármacos. Aunque existe la posibilidad de que haya grupos de pacientes de mayor riesgo, los datos actuales no son suficientes para identificar estos pacientes. (MH-OR: 1.19 IC 95% 1.03-1.37. P=0.015)(9)  En el ensayo EXAMINE(5.380 pacientes) se encontró una incidencia de ingreso por IC de 3,9% con Alogliptina y de 3,3% con placebo.  Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: La FDA analizará el riesgo de insuficiencia cardiaca con el medicamento para la diabetes saxagliptina (10)

25  Datos de FEDRA

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29  Tiene escasa capacidad de producir hipoglucemias y es neutra respecto al peso.  Los más frecuentes son los gastrointestinales  Acidosis láctica: más grave. Prácticamente inexistente si se respetan las contraindicaciones  Reduce la absorción de la vitamina B12

30  Hipoglucemia  Pueden provocar incremento de peso  Son menores con glinidas que con Sulfonilureas

31  Escasa capacidad de producir hipoglucemias  Aumento de peso  Retención hídrica: puede exacerbar o precipitar una insuficiencia cardíaca.  Problemas de Seguridad a nivel de vejiga: Cáncer de vejiga

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36  Nueva guía NICE para agosto 2015: ◦ 1ª línea metformina, contraindicada o no tolerada:  Repaglinida  Pioglitazona  Sulfonilurea o gliptinas, según características y preferencias del paciente ◦ Tratamiento combinado:  Metformina+Pioglitazona  Metformina+SU  Metformina+IDPP-4

37  Bulletí groc: Las gliptinas no tienen un efecto clínico beneficioso demostrado; sólo producen un efecto cosmético sobre la hemoglobina glicosilada. Con los datos disponibles creemos que hay que evitar el uso de gliptinas en pacientes con diabetes, sobre todo si tienen insuficiencia cardíaca o están en riesgo. En los pacientes que pese a todo reciban estos fármacos, hay que tener en cuenta este riesgo para su seguimiento  Infac: No son fármacos de primera elección. Pueden ser una opción en doble terapia asociados a metformina o en triple terapia, cuando metformina, sulfonilureas o insulina estén contraindicados o no se toleren

38  Los nuevos antidiabéticos se han aprobado en base a la variable subrogada (HbA1c), sin evaluar el impacto sobre mortalidad y complicaciones micro y macrovasculares asociadas a la diabetes.  Los efectos secundarios más frecuentes de los inhibidores de la DPP4 son banales  Existen indicios de efectos secundarios severos: Pancreatitis, cáncer de páncreas, insuficiencia cardíaca….  No son la única alternativa de tratamiento a la metformina, ni el único grupo posible para asociar

39  1-Shaw et col.Global estimats or the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 Diabetes Res Clin Pract. 2010  2-Turner LW et col. Ambulatory treatment of type 2 diabetes in the US, 1997-2012. Diabetes Care 2014  3-Singh et col, Glucagonlike peptide-1 based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population- based matched case-control study. JAMA 2013  4- Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non- randomised studies. Linch Li research associate. BMJ 2014

40  5-Incretin Mimetic Drugs for Type 2 Diabetes: Early Communication - Reports of Possible Increased Risk of Pancreatitis and Pre-cancerous Findings of the Pancreas. FDA Posted 03/14/2013]  6-Assessment report for GLP-1 based therapies EMEA/H/A- 5(3)/1369  7-Scirica and col. Saxagliptin and Cardiocascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine. 2014  8-Ksng-Ling Wang et col. Sitagliptin and the risk of hospitalizationfor heart failure: A population based study. International Journal of Cardiology.  Monami et col. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular diseases, 2014  10-FDA Drug Safety Communication: FDA to review heart failure risk with diabetes drug saxagliptin (marketed as Onglyza and Kombiglyze XRSafety Announcement [02-11-2014]