FIBROMIALGIA SME. DE FATIGA CRÓNICA SME. DE SENSIBILIDADES QUÍMICAS MÚLTIPLES Dr. Pablo A. Arnold Llamosas.

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1 FIBROMIALGIA SME. DE FATIGA CRÓNICA SME. DE SENSIBILIDADES QUÍMICAS MÚLTIPLES Dr. Pablo A. Arnold Llamosas

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3 Influencia Cortical (Stress físico/emocional) Área límbica, mesolímbica y corteza pre-frontal acción directa citoquinas Infecciones Tóxicos ambientales Disfunción de vías regulatorias de los sistemas autonómico, endócrino e inmune

4 1 – CFS solo: 43.9 % 2 – CFS/MCS: 23,7 % 3 – CFS/FM: 15,8 % 4 – CFS/MCS/FM: 16,6 Journal: Dynamic Medicine. 2007 May 31; 6(1):6

5 Kreutzer R, Neutra R, Lashuay N. The prevalence of people reporting sensitivities to chemicals in a population-based survey. Am J Epidemiol (in press). Voorhees RE. Memorandum from New Mexico Deputy State Epidemiologist to Joe Thompson, Special Counsel, Office of the Governor; 13 March 1998. Bell IR, Schwartz GE, Amend D, et al. Psychological characteristics and subjective intolerance for xenobiotic agents of normal young adults with trait shyness and defensiveness. A parkinsonian-like personality type? J Nerv Ment Dis 1998; 182:367–74. Bell IR, Miller CS, Schwartz GE, et al. Neuropsychiatric and somatic characteristics of young adults with and without self-reported chemical odor intolerance and chemical sensitivity. Arch Environ Health 1996; 51:9–21. Meggs WJ, Dunn KA, Bloch RM, et al. Prevalence and nature of allergy and chemical sensitivity in a general population. Arch Environ Health 1996; 51(4):275–82. Entrevistas telefónicas hechas por los Departamentos de Salud de California (1995; 1996) y Nuevo Méjico (1997) - 6% de los adultos de California y 2% de Nuevo Méjico habían sido diagnosticados de SQM o EA - 16% en ambos Estados dijeron ser “inusualmente sensibles” a los químicos de la vida cotidiana

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7 CRITERIOS DE FIBROMIALGIA - Dolor generalizado - Evolución de un mínimo de 3 meses - Dolor a la presión en un mínimo de 11/18 puntos fibrosíticos - Ausencia de alteraciones analíticas y radiológicas Walfe F, Smythe HA, Yunus MB, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Fibromyal-gia. Arthritis Rheum 1990; 33: 160-172

8 DOLOR FATIGA PROBLEMAS DEL SUEÑO Colon irritable Dolores de cabeza Síndrome de piernas inquietas Alteración de concentración y memoria Hipersensibilidad cutánea Ojo y boca secos Ansiedad y Depresión Mareos Problemas de visión Acúfenos

9 ¿QUÉ CAUSA LA FIBROMIALGIA? EXISTE ACUERDO EN CONSIDERARLO UN DESORDEN DEL PROCESAMIENTO EN EL SNC Niveles aumentados de Sustancia P en el LCR Bajo flujo sanguíneo en el tálamo Hipofunción del eje HPA Bajos niveles de Serotonina y Triptofano séricos Anormalidades en distintas citoquinas

10 ¿Cómo tratamos la FM? Reconocer la necesidad de un cambio en el estilo de vida Médico que acompañe Manejo del dolor (paracetamol, ibuprofeno, tramadol, bajas dosis antidepresivos –tricíclicos o inhibidores recaptación serotonina-, ketamina, pregabalina, infiltraciones de lidocaína; programa de ejercicios suave) Manejo del sueño Soporte psicológico Otros tratamientos

11 CRITERIOS DE FUKUDA DEL SFC (CDC 1994) Ann Intern Med 1994;121:953-959 Criterios Mayores. - Fatiga crónica persistente (6 meses como mínimo) o reincidente, inexplicable, que se presenta de nuevo o con inicio definido, que no es el resultado de un esfuerzo reciente, que no mejora significativamente con el descanso y ocasiona una reducción considerable de los niveles preenfermedad de las actividades ocupacionales, educacionales, personales o sociales. - Ausencia de otras causas médicas que puedan explicarla Criterios Menores -Trastornos de la concentración o memoria de corto plazo. - Faringitis. - Ganglios cervicales o axilares dolorosos. - Dolores musculares. - Dolor articular sin inflamación. - Dolor de cabeza de un nuevo tipo, modelo o severidad. - Sueño no reparador. - Fatiga post-ejercicio de más de 24 horas de duración. Caso SFC: El Criterio Mayor más cuatro de los menores.

12 RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNOSTICO DEL CFS (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 953-959) Debería excluir un diagnóstico de CFS: - Cualquier condición médica activa que pueda explicar la presencia de fatiga crónica. - Cualquier condición médica previa que pueda explicar la fatiga, que no haya finalizado en forma documentada. - Un diagnóstico presente o pasado de Depresión Mayor con hallazgos melan- cólicos o psicóticos; desórdenes bipolares; Esquizofrenia, demencias, Anorexia Bulimia. - Abuso de sustancias en los 2 años previos al inicio del cuadro. - Obesidad severa.

13 RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNOSTICO DEL CFS (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 953-959) No deberían excluir un diagnóstico de CFS: - Ciertas condiciones que no pueden ser confirmadas por pruebas de laboratorio, incluyendo: Fibromialgia, Ansiedad, Depresión sin hallazgos psicóticos o melan- cólicos, Neurastenia, Sensibilidad Química Múltiple. - Cualquier condición que puede producir fatiga crónica, pero que está siendo suficientemente tratada. - Cualquier condición que puede producir fatiga crónica, pero cuyo tratamiento ya ha sido completado. - Cualquier hallazgo que por sí mismo no es suficiente para sugerir fuertemente una de las condiciones de exclusión.

14 CRITERIOS CANADIENSES DEL SFC Journal of Chronic Fatigue Syndrome 11(1):7-116, 2003 Presentes en el paciente los síntomas de: - Fatiga - Malestar y/o fatiga post-esfuerzo - Alteración del sueño y dolor Además Persistencia de la enfermedad por un mínimo de 6 meses (Para niños y jóvenes basta 3 meses) Además 2 o más Manifestaciones neurológicas/cognitivas Además 1 o más síntomas de 2 de las categorías: Manifestaciones autonómicas Manifestaciones neuroendócrinas Manifestaciones inmunes.

15 FATIGA: Grado significante de fatiga física y mental de comienzo nuevo, inexplicada, persistente o recurrente, que reduce substancialmente el nivel de actividades. MALESTAR Y/O FATIGA POST-ESFUERZO: Inapropiada pérdida del vigor físico y mental, rápida fatigabilidad muscular y cognitiva, con malestar y/o fatiga y/o dolor post-esfuerzo y tendencia a la acentuación de los otros síntomas dentro del conjunto de síntomas del paciente. El período de recuperación es patológicamente lento, usualmente 24 hs. o más. ALTERACIÓN DEL SUEÑO: Existe un sueño no reparador y/o se presentan alteraciones de la cantidad o ritmos invertidos o caóticos de sueño diurno. DOLOR: Hay un grado significante de mialgias. Se puede experimentar dolor en los músculos y/o dolor articulaciones y a menudo es de naturaleza generalizado y migratorio. A menudo se presentan significactivos dolores de cabeza de un nuevo tipo, patrón o severidad.

16 MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS/ COGNITIVAS (2 o más) Confusión, deterioro de la concentración y de la consolidación de la memoria a corto plazo, desorientación, dificultades con el procesamiento de la información, catalogación y encuentro de palabras y alteraciones perceptuales y sensoriales – p.ej. inestabilidad espacial y desorientación e incapacidad para enfocar la vista. Son comunes la ataxia, debilidad muscular y fasciculaciones. Pueden haber fenómenos de sobrecarga: cognitiva, sensorial –p.ej. fotofobia e hipersensibilidad al ruido- y/o sobrecarga emocional, que puede llevar a períodos de “crash” y/o ansiedad.

17 (1 o más en 2 de estas categorías) MANIFESTACIONES AUTONÓMICAS: Intolerancia ortostática – Hipotensión Neuralmente Mediada (HNM), síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), hipotensión postural retardada; vahídos; palidez extrema; náusea y síndrome de colon irritable; frecuencia urinaria y disfunción de vejiga; palpitaciones con o sin arritmias cardíacas; disnea post-esfuerzo. MANIFESTACIONES NEUROENDÓCRINAS: pérdida de la estabilidad termostática – temperatura corporal baja y con marcadas fluctuaciones diurnas, episodios de sudoración, frío y calor; marcados cambios de peso – anorexia o apetito anormal; pérdida de adaptabilidad y empeoramiento de los síntomas con el estrés. MANIFESTACIONES INMUNES: nódulos linfáticos sensibles y/o dolorosos, dolor de garganta frecuente, síntomas similares a la gripe, malestar general, nuevas sensibilidades ante alimentos, medicamentos y/o productos químicos.

18 HERPESVIRUS Virus de Epstein-Barr (EBV) Herpes virus humano tipo 6 (HHV-6) Citomegalovirus (CMV) ENTEROVIRUS Coxsackie B RETROVIRUS Virus de la leucemia de células humanas T tipo 2 (HTLV-2)

19 ANORMALIDADES HEMATOLOGICAS (CFS) (Rango de % reportados en distintas series) Leucocitosis................................... 0 - 21 Leucopenia..................................... 0 - 26 Linfocitosis (abs/ relativa)............ 0 - 71 Linfocitos atípicos......................... 0 - 30 Monocitosis.................................... 0 - 48 VSG elevada.................................... 0 - 32 [ Modificado de RID 1991; 13 (Suppl 1)]

20 AUTOANTICUERPOS * FAN * Factor Reumatoideo * Acs. anti-tiroideos * ASMA * Anti- Insulina * Anti- Ins-Rc * Crioglobulinas * Aglutininas frías * VDRL falsa positiva

21 INMUNOGLOBULINAS * Depresión de subclases (IgG-1; IgG-3) * Depresión de clases * Síntesis in vitro disminuida COMPLEMENTO * Descenso en ~ 1/3 de pacientes (C3, C4, CH50) * No se reportan enfermedades por IC

22 CITOQUINAS * Aumento actividad de 2-5 Adenilato sintetaza * Síntesis in vitro de IFN-g disminuida * Niveles elevados de TNF-a, IL-1a, IL-2, sIL-2Rc

23 FUNCION LINFOCITARIA * Actividad NK disminuida * ADCC disminuida * Rtas. HSR disminuidas * Rta. linfocitaria a mitógenos disminuida * Aumento de la supresión T de la síntesis de Igs in vitro * Activación de RNAsa-L

24 FENOTIPO LINFOCITARIO (CFS) * Disminuidos CD4+ / CD45RA * Disminuidos CD8+ / CD11b+ Aumentados CD8+ / CD38+ CD8+ / HLA-DR+ CD8+ / CD28+

25 COMPARACION CON INFECCION VIRAL AGUDA Levy, JA; Clinical Infections Diseases 1994 (Suppl 1):S117-20 CFS Inf.viral ag. CD8+ + ++ CD8+ / CD11b+ Dism. Aum. CD8+ / CD38+ ++ ++ CD8+ / HLA-DR+ ++ ++ Células NK * ++ (* en varios trabajos disminuidas)

26 ESTUDIOS EN MUSCULO ESTUDIOS EN MUSCULO * No elevación de enzimas musculares * No anticuerpos contra Ach-Rc * Atrofia de fibras tipo II (biopsia) * Necrosis o anormalidades en estructuras mitocondriales o tubulares (biopsia) mitocondriales o tubulares (biopsia) * Duración abreviada de ejercicios, con incapacidad para alcanzar rangos de FC incapacidad para alcanzar rangos de FC adecuados. Recuperacion: datos variables. adecuados. Recuperacion: datos variables. (Pruebas de esfuerzo graduado) (Pruebas de esfuerzo graduado) * Déficit sérico de Acil-carnitina

27 Tests neuropsicológicos: Déficits en atención, concentración, percepción espacial, memoria verbal. Neuroimágenes: Estudios estructurales (TC; MRI): nada o UBO´S Estudios funcionales (SPECT; PET): cambios en flujo cerebral Neurofisiología: Potenciales evocados sin datos concluyentes

28 Profile of Mood States Questionnaire (POMS) California Educational and Industrial Testing Service 1971 Sicknes Impact Profile Med. Care 1981; 19: 787-805 Karnofsky Performance Index Cancer 1948; 1:634-656 Composite International Diagnostic Instrument WHO, Geneva 1992

29 ALTERACION DEL EJE HPA EN CFS ALTERACION DEL EJE HPA EN CFS Demitrack, MA; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Demitrack, MA; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol 73, 1991 ( NIH; 12 h, 18 m) Vol 73, 1991 ( NIH; 12 h, 18 m) * Cortisol basal disminuido * Excreción urinaria cortisol 24 hs disminuida * ACTH basal aumentada * Prueba de ACTH Dosis mínimas= hiperrespuesta Dosis máximas= hiporrespuesta Dosis máximas= hiporrespuesta Dosis intermedias= controles Dosis intermedias= controles * Prueba CRH: Rta. de ACTH atenuada

30 TRATAMIENTO TRATAMIENTO ANTIVIRALES ANTIVIRALES * Acyclovir * Ampligen (poly I: poly C12U) TERAPIA INMUNOLOGICA TERAPIA INMUNOLOGICA * IVIG (Lloyd; Peterson) * IMIG (DuBois) * Lentinan (Aoki) * Factor de transferencia

31 ANTIDEPRESIVOS ANTIDEPRESIVOS * Tricíclicos (Amitriptilina) * Atípicos (Fluoxetina) * IMAO (Fenelzina; Moclobenida) PSICOTERAPIA PSICOTERAPIA VITAMINAS (C, E, Beta-Caroteno) VITAMINAS (C, E, Beta-Caroteno) AMINOACIDOS AMINOACIDOS * Cistina * Glutamina/ Triptofano/ Treonina/ Arginina OTROS OTROS

32 “Sensibilidad Química” Sensación de malestar general, acompañada de 1 o más síntomas: - somáticos (cansancio, dolor de cabeza, mareos, náuseas, dolor muscular y articular) - cognitivos (dificultad en concentración, alteración de la memoria) - afectivos (depresión, ansiedad, irritabilidad) desencadenada por la exposición a bajos niveles de químicos ambientales que la mayoría de la gente encuentra placenteros, neutrales o levemente molestos

33 SENSIBILIDAD QUÍMICA NEUROPSICOLÓGICO - Sensibilidad Química Múltiple - Alteración de Atención e Hiperreactividad - Trastorno bipolar - Dolores de cabeza - Mareos ENFERMEDAD TJIEDO CONECTIVO/ MÚSCULO Y ARTICULACIONES -Fibromialgia -Síndrome del Túnel Carpiano - Síndrome Témporo-mandibular -Artritis - Lupus CARDIOVASCULAR -Arritmias cardíacas - Presión arterial alta o baja - Cambio de color manos con el frío (Raynaud) RESPIRATORIO -Asma -Disfunción reactiva de vía aérea -Hipersensibilidad al tolueno GASTROINTESTINAL -Colon irritable -Reflujo MISCELÁNEA -Síndrome de Fatiga Crónica -Síndrome por implantes -Síndrome Guerra del Golfo PIEL -Eczema -Urticaria -Otras erupciones NARIZ, GARGANTA Y OÍDOS -Sinusitis - Pólipos - Rinitis recurrente

34 Visión desde la Teoría Inmunológica MCS como enfermedad por complejos inmunes Hipótesis alérgica clásica Hipótesis autoinmune No existe correspondencia clínica Niveles de IgE y test cutáneos, con datos no característicos Sin comprobación hasta el momento

35 Efecto tóxico de una sustancia, igual en todo individuo Efectos de un químico serían predecibles y reproducibles Falta de trabajos sobre exposiciones de bajo nivel en el largo plazo Visión desde la Teoría Toxicológica Déficit de sustancias anti- oxidantes (radicales libres tóxicos, con liberación de mediadores inflamatorios)

36 El modelo patogénico más aceptado en la actualidad es el de “Kindling” - Bell IR; Miller CS ; and Schwartz GE. “An Olfactory-Limbic Model of Multiple Chemical Sensitivity Syndrome: Possible Relationships to Kindling and Affective Spectrum Disorders” – BIOL PSYCHIATRY, 1992; 32: 218-242. - Brod BA. “Multiple Chemical Sensitivities Syndrome: A Review” – American Journal of Contact Dermatitis, Vol 7, No 4 (December), 1996: pp 202-211. - Miller CS. “Toxicant-induced Loss of Tolerance- An Emerging Theory of Disease?” – Environmental Health Perspectives, Vol 105, Supplement 2, March 1997: pp 445- 453.

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38 SINDROME DE SENSIBILIDAD QUÍMICA MÚLTIPLE 1.“Los síntomas son reproducibles con la exposición [química repetida]” 2.“La condición es crónica” 3.“Niveles bajos de exposición ocasionan manifestaciones del síndrome [dichos niveles son más bajos que los usual o previamente tolerados]” 4.“Los síntomas mejoran o se resuelven cuando los incitantes son eliminados” 5.“Las respuestas se presentan a múltiples sustancias sin relación química” 6.[Añadida en 1999]: los síntomas implican múltiples sistemas orgánicos (distingue el SQM de órgano-específicas como el asma o la migraña) BARTHA, L. et al. (1999) Multiple Chemical Sensitivity ; A 1999 Consensus Arch. Environ. Health 54: 147-149

39 SINTOMAS COMUNES DEL SQM Astenia (más o menos pronunciada) Neuropsicológicos (déficits de atención, cefaleas, mareos, insomnio) Cardiovasculares (arritmias, hiper o hipotensión arterial) Alteraciones respiratorias (asma, síndrome de disfunción reactiva de la vía aérea) Digestivos (dolores cólicos, dispepsia, reflujo, distensión abdominal) ORL (otitis recurrente, sinusitis, sensibilidad aumentada a olores, odinofagia) Dermatológicos (reacciones eczematosas, prurito con o sin rash asociado) Musculoesqueléticos (dolores musculares generalizados, artralgias, síndromes lupus like) Urinarios (síntomas de infección urinaria –con cultivos negativos)

40 Clasificación epidemiológica de pacientes “sensibles a químicos” Ashford y Miller (1991) 1) Habitantes de edificios “cerrados” 2) Trabajadores industriales 3) Miembros de una comunidad contaminada 4) Paciente aislado con exposición heterogénea

41 XENOBIÓTICO “Cualquier sustancia que interactúa con un organismo y que no es uno de sus componentes naturales. Sustancia exógena; sustancia extraña.” “ Xenobiótico es ajeno a la vida. Se utiliza este término para las sustancias cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. Deberían degradarse por procesos de oxidación, reducción, fotodegradación solar o biodegradación por microorganismos, pero debido a su estructura inusual, muchos persisten en el ambiente sin alterarse y pasan a ser entonces contaminantes...” “Cualquier producto ajeno al organismo que produce un efecto sobre él. Esta definición no incluye alimentos y algunos autores consideran incluidos los fármacos.” “Alguna sustancia biológica desplazada de su hábitat normal; un producto químico foráneo para un sistema biológico. Compuesto químico que es ajeno a un organismo vivo.”