CICLO CELULAR “To divide or not to divide, that is the question”

Ciclo Celular: Sucesos celulares que se producen de modo repetido y que dan lugar a la proliferación celular, es decir a la formación de dos células hijas.

Variaciones en la estructura y duración del ciclo celular

NIVELES DE CONTROL El ciclo celular es un proceso dinámico que necesita de una regulación muy precisa. Esto se logra mediante la integración de hechos intrínsecos propios de la célula como de todos aquellos estímulos que ésta recibe del medio externo.

TRES NIVELES DE CONTROL RECORDAR QUE EL CONTROL DEBE CONSIDERARSE COMO UN TODO BIEN INTEGRADO E INSEPARABLE 3 2 1. Nivel primario o propio del ciclo 1 3. Dependiente de señales extracelulares 2. Checkpoints o puntos de chequeo

NIVEL PRIMARIO O PROPIO DE LA CÉLULA

El orden de intervención de las CdK Una misma ciclina puede activar CdKs diferentes Una misma CdK puede asociarse a ciclinas diferentes Cada CdK es activada por una ciclina El orden de intervención de las CdK está determinado en parte por el orden de transcripción de las ciclinas (regulación genética)

Activación de las CdKs Inhibición de las CdKs Unión a ciclinas Fosfatasas: Cdc 25 desfosforila Th14 y Ty15 Kinasas: CAK fosforila Th161 “Cdk Activating Kinases”: Ciclina H/ Cdk 7 Activación de las CdKs Inhibición de las CdKs Th14 Proteínas Inhibitorias: CKI (“Cdk Inhibitors”) p16 impide la unión de la ciclina. p21 y p27 impide la unión del ATP. Kinasas: Wee1 fosforila Th14 y Ty15 Ty 15 Th161

P21 CIP1 CDC25A Polo K Wee1 P21 CIP1

2. CHECKPOINTS O PUNTOS DE CHEQUEO Los checkpoints son vías de regulación que aseguran el correcto orden y duración de las transiciones en el ciclo celular. No constituyen las transiciones en sí, sino las vías reguladoras que determinan o no el pasaje por dichas transiciones. Existen 3 checkpoints importantes: - Punto R o START - Transición G2-M - Punto de Control Transición Metafase-Anafase

FC: Factor de Crecimiento Punto R o START Divide a la fase G1 en posmitótico y presintético. Punto R Fase G1 tardía Fase S Fase G1 precoz FC necesarios con o sin FC FC Célula privada de FC Fase Go FC: Factor de Crecimiento

P16, ciclinas A y E

INHIBIDORES DE p53 y pRB MDM2 GANKYRINA HPV (E6 Y E7) PRO-ONCOGÉNICAS

Transición G1-S TRANSICIÓN G1/S Vía rápida Vía lenta ADN dañado La existencia de dos vías de regulación permiten evitar que la fase S (y por lo tanto la replicación del ADN) comience si el ADN está dañado.

Transición G2-M replicación fallida Polo K ATR-ChK1 p53 p21

Punto de Control Transición Metafase-Anafase El complejo Cdc20-APC esta inhibido, por lo que no puede activar a la separasa (vía ubiquitinación de la securina) No hay pasaje a la anafase Unión de Mad2 al complejo Cdc20-APC Fibra del huso unida al cinetocoro Fibra del huso mitótico Cromosoma metafásico bicromátide Fibra del huso NO unida al cinetocoro Activación de Mad2

3. DEPENDIENTE DE SEÑALES EXTRACELULARES MEDIO EXTERNO Mecanismo de transducción de señales Alteración de vías metabólicas Alteración de algún componente de la maquinaria del ciclo celular

El medio externo puede actuar estimulando la progresión del ciclo…

PUNTOS DE CHEQUEO DEL CICLO CELULAR O deteniéndolo DAÑO DEL ADN (RADIACIONES IONIZANTES, ROTURA DEL ADN) (RADIACIONES UV, ERRORES DE LA REPLICACION) PUNTOS DE CHEQUEO DEL CICLO CELULAR

ADN DAÑADO, HIPOXIA, ETC.