Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.1. Métodos de cálculo 2.2. Predicción de estructuras moleculares y de interacciones entre biomoléculas 2.3. Cálculo de espectros 2.4. Predicción de reactividad química 2.5. Obtención de propiedades en disolución Profesor: José Antonio Mejías Romero jamejrom@upo.es Edificio 22, 3ª planta, despacho 15 Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.1. Métodos de cálculo Para obtener propiedades moleculares necesitamos calcular la función de onda del sistema compuesto por varios núcleos y electrones, Ψ(R, r). Donde R son las coordenadas nucleares y r las electrónicas. Aproximación de Born-oppenheimer: Ψ(R, r) = ΨN(R) Ψe(r;R) (Hay una Ψe(r;R) para cada geometría molecular, R) El químico cuántico se dedica a calcular propiedades de las moléculas que dependen de Ψe(r;R), a la que llamaremos a partir de ahora simplemente Ψ(r) Ecuación de Schrödinger independiente del tiempo: Para un sistema con más de 1 electrón esta ecuación no tiene solución analítica. Este el origen de la multitud de métodos que se usan en la química cuántica computacional Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. El Método de Hartree-Fock Se supone que la función de onda se puede escribir como un determinante a partir de orbitales Χj(ri) o Φj(ri) Y los orbitales se calculan las siguientes ecuaciones (una para cada orbital i) que son parecidas a la ecuación de Schrödinger pero para un único electrón Donde el hamiltoniano original se ha sustituido por el operador de Fock, F({Φi(r)}) El operador de Fock depende de los operadores de Coulomb, J, y de intercambio, K, que a su vez dependen de los orbitales Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Debido a que las ecuaciones dependen de sus soluciones, los orbitales se calculan por medio de un proceso iterativo o autoconsistente. Input: Coordenadas 3D de núcleos atómicos, orbitales atómicos, …etc Cálculo de operadores Ji y Ki y de operadores de Fock, Fi Resolución ecuaciones H.F. Fi Φi = εi Φi NO Orbitales iniciales Φi ¿Convergencia de εi Φi, …etc? SÍ Calcular propiedades El método de Hartree-Fock introduce las repulsiones entre electrones de una forma promediada. La diferencia entre la repulsión real y la que se introduce en este método es lo que se conoce como correlación electrónica. Por tanto, para mejorar los resultados que da el método de Hartree-Fock hay que utilizar métodos que introducen la correlación electrónica. Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Métodos más utilizados en química cuántica y su interrelación entre ellos Hartree-Fock Métodos ab initio Métodos Semiempíricos Interacción de Configuraciones (CI) Teoría de Perturbaciones (MP2, MP4, …etc) Clusters Acoplados CCS, CCD, CCDT,…etc Teoría del Funcional de la Densidad Métodos basados en el cálculo de la función de onda En esta asignatura haremos uso de los métodos semiempíricos que están disponibles en el programa Arguslab Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.2. Predicción de estructuras moleculares y de interacciones entre biomoléculas Los cálculos semiempíricos o ab initio nos proporcionan la energía de una molécula o conjunto de ellas para cada geometría, E(R). Por tanto, podemos utilizar algoritmos de minimización de funciones para hallar los mínimos de E(R) y así saber cuales son las estructuras de equilibrio. Es decir, podemos hacer predicciones de estabilidad de cada una de esas estructuras. Esto puede aplicarse para estudiar la estabilidad de un compuesto, predecir la termodinámica de una reacción, las interacciones ligando-receptor…etc. Ejemplo: La producción de piruvato por glicólisis conlleva la producción de fosfoenolpiruvato. La siguiente reacción de producción de piruvato es fuertemente exergónica, lo que permite la producción de ATP ATP ADP piruvato fosfoenolpiruvato Vamos a estimar la energía de la reacción haciendo cálculos PM3: Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Cálculos PM3 de la transformación del fosfoenolpiruvato en piruvato. ΔE = -26.65 Kcal/mol Total Reactivos = -373.23 Kcal/mol Total productos = -399.88 Kcal/mol -321.79 kcal/mol -136.32 kcal/mol -51.44 kcal/mol Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. -263.56 kcal/mol

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Otro ejemplo sería utilizar el método semiempírico PM3 disponible en el programa ArgusLab para estudiar la hidrólisis de los grupos fosfato de la molécula de ATP ATP Valores experimentales de referencia: ATP + H2O → ADP(aq) + Pi(aq) + H+(aq) ΔG˚ = -30.54 kJ/mol (−7.3 kcal/mol) ATP + H2O → AMP(aq) + PPi(aq) + H+(aq) ΔG˚ = -45.6 kJ/mol (−10.9 kcal/mol) Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

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Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Interacciones entre biomoléculas De forma similar a los cálculos de energías de reacción, podemos calcular las energías de interacción entre moléculas. Por ejemplo, para dos moléculas A y B, la energía de interacción entre ellas sería ΔE = E(AB) – [ E(A)+E(B) ] Donde normalmente cada una de las energías E(AB), E(A) y E(B) se calculan optimizando la geometría de cada fragmento. Al igual que para una molécula, la geometría optimizada del complejo AB es la del mínimo más próximo a la estructura inicial. Vamos a comenzar estudiando la interacción entre dos moléculas de agua en el dímero (H2O)2 en su estructura más estable: dOH Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Comparación de resultados para el dímero de agua con distintos métodos: Método ΔE / kJ mol-1 d(OH)/Å UFF -28.4 estructura errónea AM1 -13.4 2.1 PM3 -13.8 1.8 DFT -22.1 2.1 exp ≈-20 ≈2 2 H2O(g) → H4O2(g) dOH Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Otro ejemplo: cálculo de interacción entre adenina y uracilo (ARN) ΔE(UFF) = -52.9 kJ/mol ΔE(AM1) = -19.6 kJ/mol ΔE(PM3) = -11.0 kJ/mol ΔE(DFT) = -51.6 kJ/mol Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Otro ejemplo: cálculo de interacción entre adenina y flúor-uracilo, un fármaco que se utiliza en terapias contra el cáncer ya que se une a la adenina en el ARN pero impide en resto del proceso ¿Cómo influye el F en la interacción? ΔE(DFT) = -51.6 kJ/mol ΔE(PM3) = -11.0 kJ/mol H ΔE(DFT) = -53.9 kJ/mol ΔE(PM3) = -25.1 kJ/mol F Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.3. Cálculo de espectros 2.3.1. Cálculo de función de onda de estados excitados, o, al menos, estimación de la energía de estados excitados → Espectros electrónicos: Absorción, fluorescencia, fosforescencia 2.3.2. Cálculo de la forma de la hipersuperficie de energía potencial alrededor de los mínimos de energía → Espectros vibracionales IR y Raman. 2.3.3. Cálculo del apantallamiento de campos magnéticos en las posiciones de los núcleos atómicos → Espectros de resonancia magnética nuclear …etc Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.3.1. Espectros electrónicos: Absorción, fluorescencia, fosforescencia ↔ Cálculo de función de onda de estados excitados, o, al menos, estimación de la energía de estados excitados Un método muy utilizado es el de interacción de configuraciones Ψ0 = Función de onda del estado fundamental (en este caso es un estado singlete) Excitaciones dobles Determinante de referencia Excitaciones simples Ψ0 = C0,0 + C0,1 + C0,2 + … + … Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Ψi = Función de onda del estado excitado i (en este caso es un estado singlete) Excitaciones dobles Determinante de referencia Excitaciones simples Ψi = Ci,0 + Ci,1 + Ci,2 + … + … Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Ψj = Función de onda del estado excitado j (en este caso es un estado triplete) Excitaciones dobles Determinante de referencia Excitaciones simples Ψj = Cj,0 + Cj,1 + Cj,2 + … + … Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 0 -> 1 (10,10) Vac 697 nm/dme 694 nm Clorofila A 0 -> 2 (10,10) Vac 541 nm/dme 539 nm Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Clorofila B 0 -> 1 (10,10) Vac 671 nm/dme 668 nm (20,20) Vac 685 nm (30,30) Vac 691 nm (80,80) Vac 709 nm 0 -> 2 (10,10) Vac 545 nm/dme 544 nm (20,20) Vac 554 (30,30) Vac 556 nm (80,80) Vac 564 Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.3.2. Espectros vibracionales IR y Raman: Cálculo de la forma de la hipersuperficie de energía potencial alrededor de los mínimos de energía Para calcular los espectros vibracionales se suele utilizar la aproximación del oscilador harmónico, en la que las frequencias vibracionales se obtienen a partir de la matriz de derivadas segundas de la energía respecto a las coordenadas, hessiano, que están relacionadas con las constantes de fuerza de los distintos modos vibracionales de la molécula Derivadas segundas Hij = ∂2E/ ∂qi ∂qj donde los i, j recorren las coordenadas de los distintos núcleos atómicos y los q son coordenadas. A partir de la matriz de elementos Hij se calculan las frecuencias de cada modo normal de vibración: hay 3 n – 6 modos de vibración para una molécula con n núcleos (3 n – 3 para moléculas lineales) Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Modos vibracionales del H2O en fase gas: Estiramiento simétrico Estiramiento asimétrico “bending” o doblamiento H216O 3657.05 cm-1 3755.93 cm-1 1594.75 cm-1 PM3 3604 cm-1 3768 cm-1 1552 cm-1 DFT 3806 cm-1 3925 cm-1 1642 cm-1 DFT PM3 Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.4. Predicción de reactividad química Al representar gráficamente mapas de potencial electrostático o la función de fukui alrededor de la molécula nos podemos hacer una idea de a donde van los ataques nucleófilos o electrófilos a una molécula. Ejemplo: cálculos DFT para el clorobenceno Potencial electrostático azul= +, amarillo - f- f0 f+ Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. También se puede calcular la estructura y energías de estados de transición: E Ea, energía de activación R P Coordenada de reacción Vamos a intentar calcular esta energía de activación con PM3 Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Resultados PM3 para entalpía de reacción, ∆Hf, distancias C-O y C-Cl en el estado de transición y entalpía de activación, ∆H#. ∆Hf / kJ mol-1 dC-O / Å dC-Cl / Å ∆H# / kJ mol-1 292.7 1.82 2.66 251.2 OH- + CH3Cl Cl- + CH3OH Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. 2.5. Obtención de propiedades en disolución Para introducir los efectos de un disolvente en los distintos tipos de cálculos que hemos visto en los apartados anteriores, en principio podemos incluir explícitamente moléculas de disolvente de la misma forma que para el estudio de interacciones intermoleculares. Por ejemplo, para estudiar la hidratación de un protón podemos ir añadiendo moléculas de agua de la siguiente forma: J. Chem. Phys., 2000, Vol. 113, No. 17, 7306-7216 Este procedimiento tienes dos inconvenientes: 1- El número de moléculas de disolvente que ha de considerarse para obtener convergencia de las propiedades es demasiado costoso computacionalmente y hace que los cálculos sean imposibles 2- El hecho de que el disolvente sea un líquido nos obliga a considerar la dinámica de dichas moléculas, lo que nuevamente hace que el cálculo sea imposible o muy complicado. Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Para resolver estos problemas se realiza la aproximación del campo de reacción: se considera al disolvente como un medio dieléctrico (polarizable) contínuo, y se considera que el soluto ocupa una cavidad adecuada a su forma y tamaño dentro de dicho medio. Esto resulta en la introducción dentro del hamiltoniano de un término de interacción de la distribución de carga del soluto con la distribución de carga (carga inducida) en el medio dieléctrico. Disolvente como medio dieléctrico contínuo Ahora U(r) contiene un término de interacción electrostática entre los electrones del soluto y la carga inducida en el disolvente. Como la polarización del medio depende la la función de onda, y viceversa, el cálculo se realiza de forma iterativa, por eso este método se suele llamar campo de reacción autoconsistente (SCRF). El cálculo de la interacción con el disolvente requiere la elección de una constante dieléctrica adecuada al disolvente y de una cavidad con forma adecuada a la combinación soluto-disolvente. Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. Cálculos PM3-SCRF para la reacción Cl-+ CH3OH → CH3Cl + OH- Resultados PM3 para entalpía de reacción, ∆Hf, y entalpía de activación, ∆H#, con y sin efectos de disolvente (campo de reacción) Disolvente ∆Hf / kJ mol-1 ∆H# / kJ mol-1 no 292.7 251.2 Dietileter 439.1 219.4 Agua 605.7 241.2 OH- + CH3Cl Cl- + CH3OH De forma análoga pueden introducirse efectos de disolvente en cálculos de todas las propiedades que hemos visto anteriormente (estructuras, interacciones, energías de reacción, espectros UV-Vis, vibracionales, RMN, …etc) Finalmente, merece la pena mencionar que a veces es muy útil, y más preciso, utilizar un modelo mixto de disolvente, donde unas pocas moléculas en contacto próximo con el soluto se incluyen de forma explícita, tal como se hace para las interacciones intermoleculares (apartado 2.2), y el resto del disolvente se trata con el método SCRF. Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.

Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos. BIBLIOGRAFÍA Libros: McQuarrie, D. A. and Simon, J. D. Physical Chemistry, A Molecular Approach, University Science Books, Sausalito, California 1997. A solution manual for the text is also available: Cox, H. Problems and Solutions to Accompany McQuarrie and Simon Physical Chemistry, A Molecular Approach; University Science Books, Sausalito, California 1997. Computational Approaches to Biochemical Reactivity. [Recurso electrónico] Naray-Szabo, G.(Autor). Editorial: Kluwer Academic Publishers. 1997 Computational chemistry : introduction to the theory and applications of molecular and quantum mechanics [Recurso electrónico] / Errol Lewars.PublicaciónBoston : Kluwer Academic, c2003. Páginas WEB: http://en.wikibooks.org/wiki/Computational_chemistry Química Cuántica: http://www.chemlin.net/chemistry/quantum_chemistry.htm http://www.cem.msu.edu/~cem988/harrison/lecture_notes.html http://vergil.chemistry.gatech.edu/notes/quantrev/quantrev.html http://k2.chem.uh.edu/quantum/Notes/ Química Física (Incluyen Química Cuántica): http://www.colby.edu/chemistry/PChem/Lecture2.html Mecánica Cuántica: http://walet.phy.umist.ac.uk/QM/LectureNotes/ Modelización de Biomoléculas. Tema 2: Métodos Cuánticos.