INTERFASE La célula se observa con un núcleo esférico lleno de cromatina y dentro de él uno o varios nucleolos. La mayoría de las células pasa la parte más extensa de su vida en interfase, durante la cual duplican su tamaño y el contenido cromosómico La interfase comprende tres etapas: S (síntesis). Es la etapa de replicación del DNA. G1. (gap, espacio o hueco), intervalo entre el final de la mitosis y el inicio de síntesis de DNA G2. Es el intervalo entre el término de la síntesis de DNA y la próxima mitosis. Durante esta etapa la célula contiene el doble (4n) de la cantidad de DNA presente en la célula diploide original (2n).

FASE G1 Es generalmente la fase del ciclo celular más variable en duración. Este periodo se caracteriza por la reanudación de la síntesis de RNA y proteínas, que estaba interrumpida durante la mitosis. En tejidos de rápida renovación, cuyas células están constantemente en división, el periodo G1 es corto; un ejemplo es el epitelio que reviste el intestino delgado, que se renueva en el hombre cada tres días. Si los nutrientes son pobres, o si las células reciben un estímulo antiproliferativo, tal como una señal para emprender una diferenciación, puede retrasar su progresión a través de ciclo celular en G1 o salir del ciclo celular y entrar a Go. En G1 empiezan a duplicarse los centrosomas. Poco antes de finalizar la fase G1 existe un punto de control G1. FASE G0 Las células que normalmente no se dividen quedan en un estado G1 permanente, y, para distinguirlas de las células que están en un G1 transitorio, se dice que estas células están en G0. La fase G0 puede durar horas o días, o aún toda la vida del organismo, como las neuronas.

FASE S Ocurre la replicación del ADN. Se sintetizan las proteínas histónicas y se incorporan a los nucleosomas apenas el ADN es replicado. FASE G2 Tiene lugar los preparativos necesarios para la próxima mitosis. La síntesis del RNA y de las proteínas, iniciadas en el periodo G1 continúa en los períodos S y G2 y se interrumpe en el periodo siguiente (periodo M). Debe completarse la duplicación de los componentes citoplasmáticos.

FASE M Etapa del ciclo celular en que la célula dedica toda su energía a una sola actividad: la separación cromosómica. La mayor parte de las actividades metabólicas entre ellas la transcripción y la traducción se detienen durante la mitosis y la célula entra en una falta relativa de respuesta a los estímulos externos. Entre los procesos que tienen lugar en el citoplasma, el más llamativo es la formación del huso mitótico, que se organiza cada vez que la célula comienza a dividirse y desaparece al final de la división. Ocurre condensación de la cromatina en los cromosomas Vesiculación de la membrana nuclear. Los organelos membranos (RE, Golgi) también se fragmentan en vesículas. Partición del citoplasma y distribución equitativa en las células hijas. Se detiene el tránsito vesicular.

GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR Los genes que controlan el ciclo de división celular, pueden dividirse en dos grandes grupos: Genes que codifican proteínas para el ciclo (enzimas y precursores de la síntesis de DNA, enzimas para la síntesis y ensamblaje de tubulinas, etc.). Genes que codifican proteínas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular. * Los genes que regulan positivamente el ciclo corresponde a los denominados proto- oncogenes. Sus productos activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. * Genes que codifican proteínas reguladoras negativas del ciclo celular. Se denominan genes de verificación (chk) o genes supresores tumorales. CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK) Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) trabajan en asociación en la regulación positiva del ciclo. Las Cdks actúan fosforilando serinas y treoninas de proteínas diana para desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ciclinas para regular el proceso con intervención de otros factores activadores

LAS CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK) Las Cdk al ser activadas por las ciclinas fosforilan a moléculas cruciales para la división celular. En eucariotas se han identificado numerosas Cdk. Las 4 Cdk que activan las ciclinas mencionadas en vertebrados son: Cdk1, que interactúa con ciclinas B. Cdk2, que interactúa con ciclinas A y E Cdk4 y Cdk6, que interactúa con ciclinas D. Cdk4 – cyclin D Cdk6 – cyclin D Cdk4 – Cyclin D ACTIVACIÓN: • Unión de la ciclina • Fosforilación de las Cdks1. INHIBICIÓN: - Fosforilación de sus puntos catalíticos Asociación con proteínas inhibidoras

Cuando la ciclina M alcanza un determinado umbral de concentración, se une a la cdk1 y ambas moléculas componen un complejo denominado MPF. La cdk1 fosforila a diversas proteínas citosólicas y nucleares, en particular a las que regulan la estabilidad de los filamentos del citoesqueleto, a las histonas H1, etc.

Cdk1

GENES SUPRESORES DE TUMORES Entre los genes de verificación se encuentran los que codifican: Proteínas que inactivan la Cdk por fosforilación-desfosforilación. El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo largo del cromosoma 13. La actividad de E2F es inhibida por la unión de proteína Rb hipo-fosforilada. La polifosforilación de la proteína Rb, primero por la Cd4/6-Ciclina D y luego por la CDk2-ciclina E, en la mitad de G1y en su parte final, libera el E2F de modo que activa la transcripción.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES

La p53 hace que se expresen otros genes de proteínas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las células, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un daño peligroso para las células hijas, la proteína p53 se encarga de la apoptosis ).