Interacciones con otros receptores Factores que condicionan los efectos de los fármacos Mecanismos reguladores Concentración a nivel R (Receptor) Estímulo (E) LADME Adminis- tración de F Complejo FR Transferencia E Efecto Interacciones con otros receptores Mapa conceptual que guía proceso de enseñanza aprendizaje de las unidades 1-2-3

Farmacodinamia Todos los M actúan sobre la materia viva de dos formas: No selectivos selectivos La selectividad de los M es siempre relativa

¿Como actúan los F no selectivos? F como anestésicos generales inhalatorios, barbitúricos, cresol , fenol y otros pocos actúan según PRINCIPIO DE FERGUSON: “ En los F que actúan en forma no selectivo , su actividad biológica está directamente relacionada con su actividad termodinámica” µ = R. T ln C / Cs µ =actividad termodinámica; R= constante universal de los gases. T= temperatura absoluta; C= concentración actual de vapor de agua; Cs= concentración máxima posible en estado de saturación. Cociente C / Cs= grado de saturación La µ es una función que representa el grado de saturación de una sustancia en un sistema. Es un concepto análogo al de humedad relativa ambiente. Un principio de la termodinámica dice que si varias fases están en equilibrio con otras, la µ de una sustancia es la misma en cada fase. Por ejemplo: en la anestesia corporal varias fases corporales están en equilibrio. Midiendo la µ en la sangre o en el aire alveolar podemos determinar la actividad termodinámica en biofase. El efecto de anestesia se debe a modificaciones de tipo físico-químicas como cambios en las propiedades de adsorción, potencial redox, permeabilidad de memebranas, formación de complejos, etc. No dependen de la estructura química puesto que los anestésicos inhalatorios son de diferentes estructuras.

¿Como actúan los F no selectivos? F como anestésicos generales inhalatorios, barbitúricos, cresol , fenol y otros pocos actúan según PRINCIPIO DE FERGUSON: “ En los F que actúan en forma no selectivo , su actividad biológica está directamente relacionada con su actividad termodinámica” µ = R. T ln C / Cs µ =actividad termodinámica; R= constante universal de los gases. T= temperatura absoluta; C= concentración actual de vapor de agua; Cs= concentración máxima posible en estado de saturación. Cociente C / Cs= grado de saturación La µ función q´ representa el grado de saturación de 1 sustancia en un sistema. Un principio de la termodinámica dice que si varias fases están en equilibrio con otras, la µ de una sustancia es la misma en cada fase. Ej: en la AG varias fases corporales están en equilibrio. Midiendo µ en sangre o en el aire alveolar podemos determinar la µ en biofase. El efecto de anestesia se debe a modificaciones de tipo físico-químicas como cambios en las propiedades de adsorción, potencial redox, permeabilidad de memebranas, formación de complejos, etc. No dependen de la estructura química puesto que los anestésicos inhalatorios son de diferentes estructuras.

¿ Como actúan los F selectivos? Interacción F- R Eficacia o actividad intrínseca de F: capacidad para alterar la conformación de R de modo de producir una respuesta. Es la afinidad del complejo FR por el transductor Fuerzas Intermoleculares Electrostáticas Puente de hidrógeno De van der Waals hidrofóbicas K+ 1 K - 1 respuesta + T F R T F + R F R K+1/K-1= K A K-1/K+1= KD en equilibrio ( KA= cte. de afinidad) ( KD= cte. de disociación )

Glosario de algunos términos farmacológicos más comunes Afinidad: tendencia de ligandos y receptores a formar complejos entre sí Agonista pleno: ligando q´al unirse a R inician una respuesta Antagonista: ligando que tiene afinidad pero no eficacia Agonista parcial: tienen afinidad pero actividad intrínseca menor. Frente a un agonista pleno pueden comportarse como un antagonista Agonistas alostéricos ( activadores): unión a sitios receptores distintos del agonista endógeno Coagonista: correlato con el anterior. Ej.:) glicina + glutamato (agonista principal

Receptor: macromolécula celular implicada directa y específicamente en la generación de señalización química que se produce entre células como en el interior de la célula Receptor huérfano: receptor para el cual aún no se han identificado ligandos endógenos Eficacia: representa la capacidad de la actividad intrínseca de agonistas Potencia: expresión de la actividad de un fármaco en términos de dosis para producir un efecto determinado. También puede ser con referencia al efecto máximo que se puede alcanzar con el ( poco recomendable)

Agonistas, antagonistas, eficacia Drogas pueden ser agonistas o antagonistas Los agonistas inician cambios en función celular, los antagonistas se unen a receptor pero no producen estos cambios. La potencia de un agonista radica en la afinidad y la eficacia. La eficacia del antagonista es 0.

Antagonistas Farmacológicos Clasificación según mecanismo de acción: Antagonistas Químicos Antagonistas Farmacocinéticos Antagonistas Fisiológicos Antagonistas por bloqueo del receptor Competitivos No-competitivos Reversibles Irreversibles

Dianas principales de acción de los M. Nomenclatura y ubicación Enzimas : proteínas solubles o unidas a membranas con actividad catalítica. (COX; MAO) Canales iónicos dependientes de voltaje (Na; K; Cl) Receptores de membranas: - 7TM acoplados a proteínas G (metabotrópicos) ( α; β otros) Pre o postsináptico 4TM X 5 oligómeros (ionotrópicos): intrínsecos al receptor ( GABA A; otros) 1TM : actividad tirocincinasa intrínseca ( R de insulina; citocinas otros) R intracelulares: proteínas citoplasmáticas ( cortisol; tiroides; otros) Proteínas Transportadores: 12 TM Membranas o en vesículas intraneuronales. IRS . Otras proteínas: diversas funciones celulares. ( vincristina, ciclosporina) Otras dianas no proteicas : ADN ( muchos antitumorales y ATB)

Relaciones entre la concentración y el efecto de un Fármaco en A o Su fijación a receptores en B

Curva dosis-efecto La ecuación de Langmuir describe la relación entre el efecto máximo (o la ocupancia de un receptor por el fármaco) y la concentración de fármaco libre. Al ser graficada entrega una hipérbola rectangular. E = Emax X C de donde F = Fmax X C C + CE 50 C + K D

Unión a receptores Unión fármaco - receptor obedece a la ley de acción de masas. En equilibrio, la ocupancia se relaciona con la concentración de la droga (ec. Langmuir). A mayor afinidad de la droga por el receptor, menor será la concentración necesaria para saturar los receptores. Los mismos principios se aplican a la competencia entre dos o más drogas por un receptor.

Demostración de R “no ocupados” en presencia de diferentes C de antagonista irreversible

Cambios en las curvas Efecto- Concentración ( D-R) de un agonista competitivo en A En B cambios producidos por un antagonista competitivo

B. Curvas de administración por separado de agonista total y parcial A. % de ocupación de R que resulta de un agonista total a C única en presencia de C diferentes de un agonista parcial C. Representa la respuesta total a la suma de agonista total y parcial

¿ Como un agonista puede ser parcial R R´ LR LR ´ L L Ningún efecto Efecto R= receptor; L = ligando; R´= receptor activado

Modelo de dos estados El receptor existe en dos estados, estado de reposo y estado activado. En ambos estados el receptor puede estar unido o no unido a fármaco. Ambos estados pueden unir fármaco. En equilibrio el receptor libre se encuentra mayoritariamente como receptor en reposo. Para que un fármaco sea agonista debe tener mayor afinidad por el estado activado del receptor. Para que un fármaco sea antagonista debe tener mayor afinidad por el estado de reposo.

¿ Como puede verse modificado el efecto de un M por la administración de otro? La cuestión de sinergismo y antagonismo. Antagonismo Sinergismo Químico neutralización Bioquímico(-) intercepción Farmacológico competencia Fisiológico activación M activo ( agonista) L.A.D.M.E. De potenciación Suma Adición de efectos + Recep. I Recep. A Recep. A ´ Efector Efector Efector

Como pueden ser los tipos de sinergismo? Magnitud del Denominación Mecanismo Ejemplo Efecto total 1+1=2 El total = a la suma de los Individuales 1+1=3 El total= a la individuales Sinergismo Suma actúan en mismo Acetilcolina de suma receptor + metacolina Adición actúan en distintos Acetilcolina receptores + histamina (bronquios) Actúan en distinto sitio Anestésicos Locales Sinergismo de potenciación

¿ Como pueden ser los tipos de antagonismos Denominación Mecanismo Ejemplo A. Químico reacciona directamente con el agonista= sustancia antiácidos inactiva Bioquímico interfiere con la Fcinética Ca y tetraciclinas Farmacológico competición por el mismo Histamina y antihista o competitivo receptor mínicos Fisiológico o actúa sobre otros receptores adrenalina respecto a de efecto con efectos opuestos a los la acción de histamina del agonista