Clase # 7: Análisis Conformacional (I) Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

Introducción Conformación: estructura tri-dimensional de una molécula. Análisis conformacional es el estudio de las conformaciones de una molécula y su influencia en sus propiedades. La mayoría de las biomoléculas funcionan a través de conformaciones específicas. Distribución de Boltzmann y el mínimo Global

Tópicos Búsqueda Conformacional: 1. Búsqueda Sistemática 2. Construcción de Modelos 3. Búsqueda Aleatoria 4. Geometría de Distancias 5. Dinámica Molecular Clustering Búsqueda del mínimo global: Algoritmo Genético y Recocido Simulado

Búsqueda Conformacional Identifica las conformaciones preferidas de una molécula. Localiza las conformaciones que están en los puntos de mínimos locales en la superficie de energía. Componentes Clave : Minimización (en clases siguientes), requiere una estructura inicial cercana a los puntos del mínimo. Algoritmo que genera las estructuras iniciales. Diferentes a los métodos de simulación tales como la DM y los MC. La simulación genera el conjunto de estados que pueden o no pueden incluir el mínimo de energía. Pero la simulación es ampliamente usada en la localización del punto mínimo.

Búsqueda Sistemática (Grid Search) Hace cambios regulares y predecibles. Procedimiento: 1. Todas las uniones rotables son identificadas. La longitud y ángulo de unión están fijas. 2. Cada unión es rotada una por una con incrementos fijos. 3. Cada movimiento es seguido por una minimización. 4. Se termina cuando todas las posibles combinaciones se han realizado. Mapa de Ramachandran Balance entre la resolución de la malla y los recursos de computadora.

Deficiencias Demasiadas estructuras se generan para moléculas muy grandes. (5-uniones con un incremento de 30-grados y 1 sec para minimizar: 248,832 estructuras, 69 hrs; 7-uniones: 36 millones de estructuras, 415 días) Mejoras: usar una representación de árbol y nodos terminales. Nodos Terminales Nodos Diana

Construcción de Modelos Usar grandes bloques de construcción/fragmentos moleculares La búsqueda sistemática usa la conformación de fragmentos Algoritmo de búsqueda de subestructuras Suposiciones/limitaciones Cada fragmento es conformacionalmente independiente de los otros fragmentos Completar las conformaciones de los fragmentos Aplica solamente a moléculas donde los fragmentos están disponibles

Búsqueda Aleatoria Se puede mover de una región de la superficie de energía a otra región desconectada y completamente diferente en un solo paso. Iteración: Generación de la estructura de inicio Movimiento aleatorio: rotación o movimiento en espacio Cartesiano Minimización Añadir a la lista de las conformaciones Determinar la siguiente estructura de inicio El procedimiento termina cuando las estructuras deseadas son generadas o los pasos predefinidos son terminados o todas los conformaciones han sido muestreadas.

Metropolis Monte Carlo: La estructura recién generada es aceptada o rechazada en base a a la diferencia en energía entre la estructura vieja y la nueva. La probabilidad es proporcional a exp[-( Enueva – Evieja )/kT] aceptar rechazar