Tipos de Hormonas Hormonas Esteroideas - derivadas de colesterol- regulan metabolismo, balance de sal/agua, inflamación, función sexual Hormonas Derivadas de Aminoácidos - epinefrina, etc.- regulan músculo liso, presión sanguínea, tasa cardíaca, lipolisis, glicogenólisis Hormonas Peptídicas - regulan muchos procesos en todos los tejidos – incluyendo liberación de otras hormonas

Hormonas Esteroideas Glucocorticoides, mineralocorticoides, vitamina D y hormonas sexuales Pueden actuar en el núcleo o en la membrana plasmática Esteroides son hidrofóbicos y no pueden difundir libremente hacia el núcleo Proteínas Receptoras llevan a los esteroideas hacia el núcleo Proteína receptoras de esteroides son miembros de una superfamilia de genes y han evolucionado de un precursos ancestral común

Hormonas Esteroideas : cortisol, hormonas sexuales, vitamina D, ecdisona, derivados de colesterol Duración en torrente sanguíneo mayor: horas (esteroideas) o días (tiroideas) Duración de respuesta: mayor tiempo Cortisol Cortisol: corteza suprarenal; influye sobre metabolismo Hormonas sexuales Hormonas sexuales: testículos y ovarios características sexuales secundarias Vitamina D Vitamina D: piel en respuesta a luz solar (activo en hígado, riñón) regula metabolismo de Ca (promueve entrada en intestino) Hormonas tiroideas Hormonas tiroideas: cambios en tasa metabólica de varios tejidos Retinoides Retinoides: a partir de Vitamina A importantes durante desarrollo

Característica común de Receptores Nucleares Unen secuencias de DNA R-cortisol: localización citoplasmática entra a núcleo luego de unirse a Ligando R-tiroideo o retinoide: Unido a DNA aún sin Ligando está asociado con proteínas inhibitorias Unión de Ligando: cambio conformacional sale proteína inhibitoria se une a DNA se unen proteínas co-activadoras

Proteínas Receptoras de Esteroides Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide Dominio hidrofílico central, se une a DNA Dominios central de unión a DNA son homólogos, con 9 residuos de Cys conservados 3 pares de residuos de Cys están en secuencia Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn Complejo receptor esteroideo puede unirse a DNA o a factores de transcripción Proteínas receptoras para hormona Tiroidea son similares

Proteínas Receptoras Dominio Hidrofóbico cerca de C-term que interactúa con el esteroide Dominio hidrofílico central, se une a DNA Dominios central de unión a DNA son homólogos, con 9 residuos de Cys conservados 3 pares de residuos de Cys están en secuencia Cys-X-X-Cys – como en dominios dedos de Zn Complejo receptor esteroideo puede unirse a DNA o a factores de transcripción Proteínas receptoras para hormona Tiroidea son similares

Secuencias de concenso en DNA para la unión de receptores (Response elements) GRE: 5’ AGAACA(N) 3 TGTTCT 3’ Glucocorticoides 3’ TCTTGT(N) 3 ACAAGA 5’ ERE: 5’ AGGTCA(N) 3 TGACCT 3’ Estrógenos 3’ TCCAGT(N) 3 ACTGGA 5’ VDRE : 5’AGGTCA(N) 3 AGGTCA 3’ Vitamina D3 3’ TCCAGT(N) 3 TCCAGT 5’ TRE: 5’AGGTCA(N) 4 AGGTCA 3’ Hormona tiroidea 3’ TCCAGT(N) 4 AGGTCA 3’ RARE: 5’ AGGTCA(N) 5 AGGTCA 3’ Acido retinoico 3’ TCCAGT(N) 5 TCCAGT 5’

Región variable Unión a DNA Unión a hormona (  aa) (  68 aa) (  aa) Receptor estrógeno Receptor progesterona Receptor glucocortic. Receptor H. tiroidea Receptor A. retinoico % 15-57% (identidad de aa)

RNA pol ERH mRNA transcripción MEMBRANA PLASMATICA receptor traducción en ribosomas nueva proteína F U N C I O N A L T E R A D A NUCLEO

AD LBD HSP DBD H AD DBD LBD H AD DBD LBD H HSP

Estructura del Receptor para Glucocorticoides Dominios de transactivación: AF1 (independiente de hormona) y AF2 AF2 se uniría con co-activadores (hélice 11 del LBD) Basto M et al :

Regulación de transcripción SHRs interacción con complejo de iniciación de transcripción (TFIID  TFIIB  RNApol II+TFIIF  TFIIE  TFIIH) RIP40: ER; TIF1: RXR  s, ER, PG SUG1: componente de RNApol II

Interacciones sinergizantes y represoras de SHR con factores de transcripción Basto M et al : Competición x : sitio de unión a DNA mediadores comunes del complejo iniciax secuestro de factores de transcripx en forma inactiva

Modelos Knock-out de SHR Sólo: Sindrome de insensibilidad a andrógeno  tación de gen para receptor de estrógeno (letalidad embrionaria?) Receptor para Glucocorticoides: Metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos Maduración de órganos: pulmón, glándula adrenal Ratones deficientes: defectos en pulmón, muerte temprana bajo surfactante, canal de Na inducible x gc Adrenales: no células cromafines (d13) Receptor para Esteroides sexuales Falta de receptores: no letal, no efecto en determinación de sexo Raton sin R-prog: normal, pero homozigote infértil, desarrollo mamario def. Receptor Estrógeno en humanos y ratones: no mutaciones  tal vez letal Ratones sin ER: viables; infértiles, machos: testículos pequeños, túbulos seminíferos alterados hembras: desarrollo folicular alterado, ovarios quísticos

SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES Receptor inactivo unido a proteínas inhibitorias Receptor unido a ligando

Receptores nucleares con factores de transcripción dependientes de ligando C y E: DBD y LBD AF: dominiios de transactivación Elementos (HRE) Ligando: de fuera (HT) de dentro como Apo u hormona (ac. retinoico o PG)

Familia de Receptores nucleares No Esteroideos

Estructura cristalina de RXR (rojo) y TR (blanco)

Receptores Transmiten Mensaje de la Hormona Hormonas no-esteroideas se unen a membrana plasmática y activan una vía de transmisión de señales dentro de la célula Hormonas esteroideas pueden –Unirse a la membrana plasmática o –Entrar a la célula y viajar al núcleo