Jerarquía en la señalización hormonal Sistema Nervioso Central Estímulo sensorial procedente del ambiente Acetilcolina Hipotálamo Factores de liberación Dianas Primarias Hipófisis anterior Tirotropina Médula adrenal Dianas intermedias Islotes del páncreas Tiroides Insulina Glucagón H.Tiroidea Adrenalina Dianas finales Hígado Hígado Músculo Hígado Músculo

Clasificación química de las hormonas 1. Péptidos y proteínas. Oligopéptidos. Endorfinas, vasopresina, hormona liberadora tiroidea H. Polipeptídicas. Glucagón, Insulina H proteicas. Hormona de crecimiento, renina Glucoproteínas. Hormona estimulante de los folículos (FSH), H luteinizante (LH), H estimulante del tiroides (TSH), Eritropoyetina. 2. Catecolaminas (derivadas de la Tirosina). Adrenalina, noradrenalina, dopamina 3. Esteroides y derivados (precursor : colesterol). Cortisol, Aldosterona, VitD, testosterona, Estradiol, progesterona. 4. Hormonas Tiroideas (derivadas de la Tirosina). Tiroxina (T4) y Triiodotironina (T3) 5. Otros derivados de aminoácidos: Serotonina y Melatonina (Trp) 6. Derivados del ácido araquidónico: Prostaglandinas y leucotrienos 7. Oxido Nítrico? Propiedades de los principales tipos de hormonas Esteroides H Tiroideas H peptídicas Catecolaminas Retroinhibición de la síntesis Sí Sí Sí Sí Almacenamiento Poco Semanas un día días Mecanismo de secreción Difusión Proteolisis Exocitosis Exocitosis Unión a proteínas plasmáticas Sí Sí Raramente No Vida en plasma horas días minutos segundos Tiempo de acción Horas-días días minutos/horas segundos Receptores Nucleares Nuclear Membrana Membrana o citoplasmáticos plasmática plasmática

Mecanismo de acción hormonal (hormonas hidrosolubles) Receptor Proteína intermedia Receptores acoplados a Proteínas G Receptores con actividad quinasa Modificación de actividad enzimática ligada a membrana Modificación Proteínas efectoras Segundo mensajero Efecto Biológico

GS Estimula Adenilato Ciclasa Gi Inhibe Adenilato Ciclasa CICLO DE LAS PROTEINAS G HETEROTRIMERICAS   GDP  GTP INACTIVACION ACTIVACION GDP   GTP  SUBUNIDADES  GS Estimula Adenilato Ciclasa Gi Inhibe Adenilato Ciclasa Gq Estimula PLC Transducina Estimula Guanilato ciclasa

Estructura del receptor β Adrenérgico III II IV I V VII VI C Estructura del receptor de Insulina N Cadena α N C Cadena β Dominio con actividad enzimática C

ESTRUCTURA DE LOS PRINCIPALES SEGUNDOS MENSAJEROS HORMONALES Ca2+ H O OH O CH2 -O —P H O OH O CH2 -O —P Iones Calcio AMP Cíclico GMP Cíclico Adenilato Ciclasa Fosfodiesterasa ATP cAMP AMP H2C — O — C — R1 | R2— C — O — C — H H2C — OH O H O PO32- 2- 1,2 Diacil Glicerol Inositol 1,4,5 trisfosfato

  Proteínas con actividad enzimática ligadas a membrana ADENILATO CICLASA N C GTP  ATP AMPc FOSFOLIPASA C PIP2 DAG PLC GTP  IP3

FORMACION DE SEGUNDOS MENSAJEROS LIPIDICOS SEÑAL Fosfatidil Inositol 4,5P2 Fosfatidil Colina Esfingomielina Fosfolipasa C Fosfolipasa A2 Fosfolipasa C Ac. Grasos Insaturados Fosfolipasa D Fosfolipasa C Inositol1,4,5P3 Diacilglicerol Fosfatidato Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Diacilglicerol Ca2+ Ceramidas RESPUESTAS CELULARES Sitios de corte de los principales tipos de Fosfolipasas A1 O H2C — O — C — R1 | R2— C — O — C — H H2C — O— P — O — X O O Ceramida — P — Colina O A2 C C D

PROTEINAS EFECTORAS SEGUNDO MENSAJERO PROTEINA EFECTORA cAMP PKA cGMP PKG Calcio Calmodulina/PKC DAG PKC IP3 Receptor ER ACTIVACION de PKA por AMP cíclico Subunidades reguladoras Proteina qunasa A inactiva cAMP Subunidades catalíticas activas Subunidades catalíticas

EL Inositol Tris fosfato provoca la salida de iones calcio del ER IP3 Ca2+ RECEPTOR de IP3 Vesículas del retículo endoplasmático ACTIVACION por iones calcio a través de Calmodulina Calmodulina Calcio Quinasa Activa Quinasa inactiva

Secuencias consenso para proteína quinasas Quinasa Secuencia consenso PKA X R (R/K) X (S/T) X PKG X (R/K)3 X (S/T) X PKC X (R/K1-3, X0-2) (S/T) X0-2, R/K 1-3) X Calmodulina quinasa X R X X (S/T) X Fosforilasa b quinasa K R K Q I (S/T) V R Receptor de insulina quinasa T R D I Y E T D Y Y R K Receptor de EGF quinasa T A E N A E Y L R V A P

Centros de fosforilación de la glucógeno sintasa 2 3 1 A B A B C 4 5 A B COOH Quinasa Centros fosforilados Inactivación PKA 1A, 1B, 2, 4 + PKG 1A, 1B, 2 + Fosforilasa b quinasa 2 + PK dependiente de Calmodulina 1B,2 + G sintasa K3 3A, 3B, 3C + + + G sintasa K4 2 + Caseína quinasa II 5 - Caseína quinasa I Al menos 9 centros + + + + Proteína quinasa C 1A +

      Mecanismo de acción del glucagón La hormona se une a su receptor e induce la interacción de éste con la proteína G R    GDP R R       GDP GDP La interacción estimula el intercambio GDP/GTP R    GTP La subunidad  activada se disocia La hidrólisis del GTP vuelve el sistema a la posición de reposo R   GTP  E interacciona con la AC, que se activa y sintetiza cAMP R   GTP 

  ras MITOGENESIS Activación de PKB (AKT) Quinasas Fosfatasas Glut4 Mecanismo de acción de la insulina G  Glut4  ras SOS GRb2 SHC P P IRS-1 P Glut4 PI3K MITOGENESIS PI34P2 Activación de PKB (AKT) Quinasas Fosfatasas

  ras MITOGENESIS Activación de PKB (AKT) Fosfatasas Glut4 Glut4 Mecanismo de acción de la insulina G  Glut4  ras SOS GRb2 SHC IRS-1/2 P P P P ? PI3K PI Glut4 MITOGENESIS PI3P Activación de PKB (AKT) Fosfatasas

Mecanismo de acción de hormonas esteroides y tiroideas Receptor Hormona NUCLEO HRE Promotor Complejo HR Gen activo CITOPLASMA

Efectos de la insulina sobre el metabolismo energético Efecto Enzima diana  Entrada de glucosa (músculo) Transportador de glucosa  Entrada de glucosa (hígado) Glucoquinasa  Síntesis de Glucógeno (hígado, músculo) Glucógeno sintasa  Glucolisis hasta AcetilCoA (hígado, músculo) PFK-1 y PyrDH Síntesis de Acidos Grasos (hígado) AcetilCoA Carboxilasa Sintesis de TAG (tejido adiposo) Lipoproteín lipasa  Degradación de Glucógeno (hígado, músculo) Glucógeno fosforilasa Efectos del glucagón sobre el metabolismo energético Efecto Enzima diana Degradación de glucógeno (hígado) Glucógeno fosforilasa  Síntesis de Glucógeno (hígado) Glucógeno sintasa  Glucolisis hasta AcetilCoA (hígado) PFK-1 y PyrDH  Gluconeogénesis hepática F1,6 BisPasa y Pyr qunasa Degradación de TAG (tejido adiposo) Triacilglicerol lipasa Efectos de la adrenalina sobre el metabolismo energético Efecto Enzima diana Degradación de glucógeno (hígado y músculo) Glucógeno fosforilasa  Síntesis de Glucógeno (hígado y músculo) Glucógeno sintasa  Glucolisis hasta piruvato (músculo) PFK-1  Gluconeogénesis hepática F1,6 BisPasa y Pyr quinasa  Degradación de TAG (tejido adiposo) Triacilglicerol lipasa Secreción de glucagón frecuencia cardíaca, presión sanguínea, dilatación de conductos respiratorios Secreción de insulina