Tipos de Receptores Receptores en membrana celular Asociados a proteínas G Con un región TM (actividad quinasa intrínseca o asociada) Canales iónicos Receptores intracelulares Factores de transcripción

Tirosin Quinasas Receptoras Enzimas asociadas a membrana Cómo transmiten señal de fuera hacia dentro? Unión de ligando lleva a oligomerización Unión de ligando estimula actividad enzimática Activa cascada intracelular: proliferación, diferenciación, sobrevivencia, modulación de metabolismo

EGFR, ErbB, HER InsR, IGFR PDGFR,c-kit, FGF

Hormonas cuyos Receptores tienen actividad de Protein Quinasas Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Factor de crecimiento de fibroblastos(FGF) Factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) Factor de crecimiento epitelial (FGF) Factor de crecimiento vascular-endotelial (VEGF) Factor de crecimiento nervioso (NGF) Insulina Insulin-like growth factor (IGF)

Unión de ligando al receptor Dimerización y fosforilación de tirosinas intracelulares del “activation lip” Aumento de actividad de tyr-kinasa Fosforilación de más residuos de tirosina

Módulos Proteícos en la Transmisión de Señales La transmisión de señales ocurre mediante interacciones proteína-proteína y proteína-lípido basada en módulos proteícos Muchas proteínas señalizadoras tienen más de un módulo Esto permite ensamblaje de complejos funcionales de señalización Dominios importantes: SH2, SH3, PTB

Un oncogen y su producto El gen ras y p21ras Un oncogen y su producto Un gen encontrado primero en el virus rat sarcoma Ras celular normal: proteína G pequeña Activa procesos celulares cuando GTP está unido y es inactiva cuando GTP ha sido hidrolizado a GDP Formas mutantes (oncogénicas) de ras tienen actividad GTPásica muy disminuida y permanecen activas por largos períodos Crecimiento y actividad metabólica excesivos – causa tumores

Unión de hormona causa dimerización y fosforilación de Tyr citosólicas en R

Unión de GRB y Sos acopla el R a Ras inactivo

Sos promueve disociación de GDP de Ras; GTP se une y Ras activo se disocia de Sos

CASCADA DE MAPKs Activación de Ras  Activación de PK Fosforilación de PK

Activacion de MAPK conlleva a la transcripción de genes TCF: Ternary Complex Factor SRF: Serum Response Factor SER: Serum Response Element

Ras-GDP Ras-GTP GEF GAP Raf MEK ERK GAP: GTPase Activating Protein

Remodelam. de pared celular Señal extracelular Ferormona Ayuno Alta osmolaridad Shock hipotónico Deprivación de C y N MAPkinasa Fus3 Kss1 Hog1 Mpk1 Smk1 Respuesta extracelular Apareamiento Filamentación Síntesis de osmolitos Remodelam. de pared celular Esporulación SEÑALES QUE ACTIVAN CASCADA MAPK EN LEVADURAS

Hormonas cuyos Receptores se asocian con Protein Quinasas Interferon a, b y g Eritropoyetina Interleuquinas Leptinas Receptor de células T Receptor de células B Familia JAK Familia Src

Dimerización y fosforilación de Tyr en labios de activación Fosforilación de residuos de Tyr adicionales Receptores de citoquinas

EpoEpoR JAK2 STAT5 GRB2 ó Shc Fosfolipasa Cg PI3quinasa Activación transcripcional Ras MAPKinasa Activación transcripcional o represión Elevación de Ca2+Activación transcripcional o represión; modificación de otras proteínas Protein kinasa BActivación transcripcional de otras proteínas celulares

Protein-Tirosin Fosfatasas Las enzimas que defosforilan Tyr Algunas PTPasas son proteínas integrales de membrana Existen también muchas PTPasas solubles PTPasas citoplasmáticas tienen dominios catalíticos N-term. y dominios regulatorios C-terminal Todas las PTPasas de membrana tienen dominio catalítico citoplasmático, un solo segmento transmembrana y un sitio extracelular de reconocimiento

Ins se une a IR, sufre autoPi y Tyr C-term InsR fosforila a IRS-1 en residuos de Tyr Dominio SH2 de Grb se une a PY de IRS. Sos se une a Grb, luego a Ras, quien cambia GDP x GTP Ras activado se une y activa a Raf-1 (MAPKKK) Raf fosforila a MEK en 2 Ser y lo activa. MEK Pi a ERK en Thr y Tyr y lo activa ERK se va al núcleo y Pi a factores de transcripción. p.ej. Elk, activándolo P-Elk se une a SRF y estimula transcripción de genes necesarios para división celular