Compensación de dosis génica Inactivación del cromosoma X: Compensación de dosis génica Variabilidad fenotípica de los heterocigotos, Mosaicismo Aspectos moleculares de la Lionización Corpúsculo de Barr

Corpúsculo de Barr (1949) Barr Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no El tamaño del corpúsculo es entre 0,7 – 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1) Núcleo femenino

Corpúsculo de Barr 1 2

El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)

Inactivación del cromosoma X Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X Mary Lyon En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es activo, el otro (o más en caso de polisomías del X) permanece condensado e inactivo La inactivación ocurre al principio de la vida embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la fecundación) La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente

La inactivación se produce al azar Una vez producida la decisión es permanente

Cuando hay una alteración estructural del cromosoma X Hay una tendencia a inactivar el alterado Este hecho permite que las alteraciones estructurales del X sean más compatibles con la vida que las de otros cromosomas

Consecuencias de la inactivación del cromosoma X Compensación de la dosis génica Mosaicismo Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas

Compensación de la dosis génica La Inactivación del cromosoma X implica que su ADN no se transcribe Este hecho explica que células masculinas y femeninas (unas con 1 copia de los genes del cromosoma X y otras con 2) expresen una cantidad semejante de los productos génicos ligados al X

Mosaicismo La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa

Mosaicismo (continuación) Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X Las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal y en la otra el alelo mutante XA Xa XA Xa Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo: XAY XaY

Notoriedad del mosaicismo Displasia ectodérmica anhidrótica: Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el gen normal). Piel normal (inactivado el cromosoma X que lleva el gen mutante)

Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la herencia autosomica y la herencia ligada al X Aproximadamente el 50 % inactiva: XA Xa El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras

Aspectos moleculares de la inactivación del X Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript ) Brazo largo cerca del centrómero Xq 13 80 Kb y 8 exones El gen se transcribe en ARN pero no se traduce La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”

Centro de Inactivación del X ARN de XIST

Proceso de inactivación Reconocimiento y recuento del número de X. Todos expresan el gen XIST, menos uno que lo silencia  X activo Extensión de la señal de inactivación a lo largo del o de los X Refuerzo del efecto mediante: Metilación de histonas (compactación heterocromatina) Deacetilación de histonas Metilación de islas CpG

!! Algunos genes del X son resistentes a la inactivación !! El cromosoma X inactivado se reactiva en el proceso de formación de las células germinales de la hembra

MECANISMO DE LIONIZACIÓN MECANISMO DE LIONIZACIÓN *RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO Tres etapas sucesivas: a) PRELIONIZACIÓN - Desde la fecundación hasta el día 14 · De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos. · A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp. b) LIONIZACIÓN: Día 14 - Se borra la impronta genética en el macizo celular - Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp - Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST Resultado: Inhibición del gen-> funciona X Expresión del gen-> los demás X se inactivan. c) POSTLIONIZACIÓN - Transmisión clonal a la descendencia.