Prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes clínicos . Prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes clínicos Martín Bosio Hospital Británico de Buenos Aires

Agenda 1-Cual es la evidencia ? 2-Que pasa en la vida real ? 3-Como estratificamos a los pacientes ? 4-Cuales son las diferencias entre las distintas heparinas ? 5-Los nuevos medicamentos los podemos utilizar?

Que sabemos? El TEP representa el 5 al 10% de las muertes en pacientes hospitalizados, haciendo del tromboembolismo venoso la causa mas común prevenible de muerte hospitalaria. Además esta asociado con riesgo del síndrome postrombótico e Hipertensión pulmonar. En los pacientes clínicos internados el riesgo de ETV aumenta 8 veces y representa entre el 50% y el 75% de todos los EVT ocurridos Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s Lindblad, B Br Med J 1991;302:709-711 La ETV ha sido extensamente estudiada en pacientes quirúrgicos , el beneficio de la tromboprofilaxis esta aceptado, pero son los pacientes médicos que integran la mayor población del hospital. La experiencia de los pacientes quirúrgicos no es muchas veces , aplicable a los pacientes clínicos ya que la patogénesis de la enfermedad y el impacto de la medidas preventivas puede ser diferentes

Las de ACCP 2012 son las mas utilizadas Mas de 25 guías en la prevención de TVE han sido publicadas desde 1986. Las de ACCP 2012 son las mas utilizadas Si bien hay una solida evidencia , todavia existen algunas controversias A pesar de los avances en la profilaxis, diagnóstico y manejo, la ETV es aun causa muy alta de morbilidad y mortalidad en pacientes médicos y ambulatorios. 70-80% de los TEP mortales en pacientes hospitalizados corresponden a pacientes no quirúrgicos Geerts W. 2009

MEDENOX: Estudio doble ciego, randomizado 1102 pacientes >40 años, hospitalizados por enfermedad médica aguda al menos 6 días, recibieron placebo, 20 mg o 40 mg de enoxaparina por 6 a 14 días. Objetivo primario: TVP o TEP documentado entre el día 6 y 14, 866 fueron elegibles La incidencia de TEV fue significativamente inferior en el grupo que recibió 40 mg de enoxaparina vs placebo (5.5% vs 14.9%) Sin diferencias significativas en mortalidad entre los 3 grupos a 110 días de seguimiento NEJM 1999 Hay otros trabajos , el prevent, y el

Otros trabajos RCT Compartian casi los mismos criterios de inclusion!!! Que medenox

Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s Recomendaciones del ACCP En los pacientes médicos con enfermedades agudas ingresados en el hospital con ICC o enfermedad respiratoria grave, o que están confinados en cama y presentan uno o más factores de riesgo adicionales, como cáncer activo, ETV previa, sepsis, enfermedad neurológica aguda o enfermedad inflamatoria intestinal se recomienda profilaxis con HNF o HBPM por vía SC (Grado IA). Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s

Tener en cuenta La profilaxis de la ETV es una de las medidas más costo-eficaces de las que disponemos Es considerada la primera entre una serie de 79 medidas para la seguridad del paciente según la Agency of Healthcare Research and Quality. Su uso esta soportado por una sólida evidencia científica. Geerts WH et al. Chest 2004; 338s-400s. Cuando la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) evaluo sistematicamente 79 practicas basadas en la evidencia quye soporta cada intervencion y su impacto en la evolucion de los pacientes determino que el uso apropiado de tromborofilaxis fue el nuemro 1 para los pacientes internados

En definitiva La profilaxis con heparina esta asociada a una disminución estadísticamente significativa del TEP, con un descenso absoluto de 4 eventos por cada 1000 pacientes tratados y un aumento sin significancia estadística de eventos hemorrágicos mayores. Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s En definitiva

Entonces Evidencia hay??

La vida real?

Observacional – multicéntrico Estudio IMPROVE Observacional – multicéntrico Evalúa el manejo de la profilaxis de la ETV de causa no quirúrgica 15.156 pacientes Sólo 50% de los pacientes recibían profilaxis Compresión neumática intermitente fue la profilaxis mas usada en USA y HNF. Cuando los trabajos evaluaban la vida real :::::::::::::::::::::::::::::.

68.183 pacientes (45% quirúrgicos y 55% médicos) THE LANCET Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinacional cross-sectional study. Cohen AT et al. Lancet 2008; 371: 387-394 Estudio de corte transversal – multinacional: 358 hospitales;32 paises. Pacientes admitidos por guardia general >40 años o >18 a admitidos en guardia quirúrgica con FR para ETV 68.183 pacientes (45% quirúrgicos y 55% médicos) 41.5% de los M tenían criterios de riesgo ACCP. 39.5% de los M recibían profilaxis. The study was designed to assess the number of patients at risk for VTE in the acute care hospital setting and to determine the proportion of these at-risk patients who received prophylaxis as recommended by the American College of Chest Physicians (ACCP

50% de profilaxis adecuada!! ESTUDIO ENDORSE Estudio de Corte transversal 32 países (Brasil, Colombia, México, Venezuela) 358 hospitales 68.183 pacientes Alemania 50% de profilaxis adecuada!! USA Francia Media Brasil Colombia México Venezuela Bangladesh Cohen AT, et al. Lancet 2008; 371: 387-94

Sólo un número reducido de pacientes con indicación recibe profilaxis en la práctica clínica Tooher R et al. Ann Surg 2005;241:397-415 Cuales son o serían las explicaciones?

Evaluación del paciente quirúrgico Uno de los problems sin dudas es……Cuando la cuasa es quirurgica es mas facil, esta bien dividido y mas simple!!!!!!!!, cuando los motivos son no QX es mas engorroso

Evaluación del paciente clínico El problema es que los pacientes médicos constituyen un grupo heterogéneo de sujetos con riesgo de ETV por lo que la valoración individual del riesgo es problemática. Además la mayoría de los pacientes hospitalizados presentan uno o mas factores de riesgo que son generalmente acumulativos. Heit JA et al. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15 Heit JA J Thromb Haemost 2005; 3: 1611-17 Y muchas veces estan fuera de las guias La hospitalización por una enfermedad médica aguda incrementa en 8 veces la posibilidad de padecer una ETV

Cómo estimar el riesgo de ETV? Existen varios modelos de evaluación de riesgo de ETV. Sus mayores limitaciones son: Falta de validacion prospectiva Aplicabilidad a pequeños subgrupos de alto riesgo Inadecuado seguimiento en el tiempo Excesiva complejidad 1-Los primeros usos de aproximación uno de una serie de sistemas de puntuación que tienen en cuenta el riesgo de TEV en cada paciente, en función de su predisposición individuo factores y el riesgo asociado con su enfermedad actual o procedimiento. La tromboprofilaxis es continuación de forma individual prescrita en base a la estimación del riesgo compuesto. riesgo formal Se han propuesto modelos de evaluación (RAM) para la TVP a ayudar con este proceso.1, 5 A pesar de que podemos apoyar la concepto de evaluación individualizada del riesgo del paciente, esto enfoque no ha sido validado adecuadamente, es engorroso de usar, y hay poco entendimiento formal de cómo el diversos factores de riesgo interactúan de una manera cuantitativa a decidir dónde se encuentra un paciente en particular a lo largo del continuo espectro de riesgo tromboembólico. 2El segundo enfoque implica la aplicación rutinaria de estandarizada tromboprofilaxis a todos los pacientes en un grupo grande, por ejemplo, cirugía ortopédica o cirugía general, menos que un paciente en particular tiene una contraindicación para la opción estándar. Apoyamos este enfoque para la mayoría de los pacientes por varias razones. Aunque un número de paciente-específica factores contribuyen a la variabilidad en las tasas de TEV, la factor principal es la razón primaria del paciente para la hospitalización, ya sea debido a un procedimiento quirúrgico o un aguda enfermedad médica. Además, no somos capaces de confianza identificar la proporción relativamente pequeña de los pacientes dentro de cada grupo objetivo que no puede requerir la tromboprofilaxis . Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s.

Una recomendación habitual de los consensos es la elaboración de guías locales para cada país e inclusive de cada institución, para lograr generalizar su conocimiento y la factibilidad de su aplicación adecuada. Con este objetivo un grupo de médicos de diferentes especialidades y expertos en ETV elaboraron una guía de recomendaciones para la profilaxis antitrombótica en la Argentina. La misma ha sido evaluada y avalada por la Sociedad Argentina de Hematología, la Sociedad Argentina de Medicina

Factores de riesgo para ETV en pacientes médicos no quirúrgicos Edad mayor de 40 años EPOC Fibrosis pulmonar Enfermedad neurológica con déficit motor Cáncer activo Sépsis o infección aguda ETV previo Insuficiencia cardiaca Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad reumática aguda Si van a estar con movilidad reducida esperable por mas de 3 dias

Escala de Padua para evaluación de riesgo de ETV en pacientes hospitalizados 1180 pacientes hospitalizados Se asignó puntaje a 11 FR de ETV habituales No se utilizó Trombo Profilaxis (TP) Se categorizó a los pacientes en bajo (<4) y alto riesgo (≥4) BR: 711(60.3%) – AR: 283(39.7%). Seguimiento de ETV sintomática por 90 días ETV 11% en alto riesgo y 0.3% en bajo riesgo (30 veces mas!) Los de alto riesgo tuvieron: TVP 6.7%; TEP no fatal 3.9% y TEP fatal 0.4%. En los pacientes sin movilidad reducida se sugiere evaluar el riesgo con la escala de padua Esta escala provee el mejor modelo de riesgo existente hasta el presente. . Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s.

Escala de Padua para evaluación de riesgo de ETV en pacientes hospitalizados Factor de riesgo Puntaje Cancer activo 3 ETV previa (excluyendo trombosis venosa superficial) Movilidad reducida Condición trombofílica conocida Trauma o cirugía reciente (< 1 mes) 2 Edad avanzada (≥ 70 años) 1 Fallo cardíaco o respiratorio IAM o ACVI Infección aguda y/o desorden reumatológico Obesidad (BMI ≥ 30) Tratamiento hormonal Alto riesgo ≥ 4 puntos (60.3%) sin profilaxis ETV 11% Bajo riesgo < 4 puntos (39.7%) sin profilaxis ETV 0.3% Factores intrisnseco como la edad, TVP previos, trombofilia, factores extrtinsecos como inmobilizacion o tratamiento hormonal Barbar, S et al J Thromb Haemost 2010;8(11): 2450-57.

Que es lo mejor para la profilaxis?

Profilaxis de la ETV en pacientes médicos Se basa en la aplicación de 3 recomendaciones principales: 1. MOVILIZACIÓN PRECOZ. Incluye movilización activa o pasiva y mantenimiento de las extremidades elevadas. 2. MÉTODOS MECÁNICOS. Consisten en el empleo de medias elásticas de compresión gradual y/o botas de compresión neumática intermitente. Consiste en la aplicación de medidas físicas y/o farmacológicas orientadas a prevenir la ETV y sus complicaciones en pacientes con patologías que favorecen la aparición de trombosis 3. MÉTODOS FARMACOLÓGICOS. Consisten en la administración SC de heparinas: heparina no fraccionada (HNF), de bajo peso molecular (HBPM) o pentasacárido. .

Profilaxis de la ETV en pacientes médicos HNF: 5000 U cada 8 o 12 hs. o 7500U cada 12 hs. HBPM: se obtiene por despolimerización química o enzimática de la HNF. Enoxaparina sódica: 20-40 mg/día. Nadroparina cálcica: 0.3-0.4 ml (2850-3800UI)/día. Fondaparinux sódico: análogo sintético del pentasacárido específico que se liga a la antitrombina. Dosis: 2.5 mg/día Esimportante que la no fraccionada es una cadena larga de ,,,,,,,, chancho Ojo con la disfumncion renal, la no fraccionada es tan grande que se metaboliza en el higado

Cual utilizamos? Son diferentes las Heparinas 

3764 pacientes con patol. médicas en UTI 5000UI HNF SC c/12 hs vs. HBPM (dalteparina) Sin diferencias significativas en ETV en ambos grupos Han sido comparada en 5 RCT, el menor sangrado de las de bajo peso es un beneficio pero pequeño

Comparación entre HNF y HBPM No pareciera haber diferencias significativas en la tasa de TVP o hemorragias. La HBPM no ha demostrado ser mas eficaz que la HNF como agentes tromboprofilácticos en pacientes con enfermedades clínicas, excepto en ACV isquémico. Quassen A An Intern Med 2011, 155:625 Sólo un estudio en el que se empleó flebografía sistemática mostró que la valoración combinada de ETV y muerte fue del 22% para la HNF y del 15% para la HBPM. Harenberg J et al. Blood 1999; 94 (Suppl): 399a. No se han demostrado diferencias significativas en el riesgo de muerte entre ambas. Thromb Haemost 2003;89:590. No hay diferencias en pac medicos , si en quirurgicos, menos frec de dosis y 40 veces menos trombocitopenia, en muchos paises salen lo mismo. Ojo porque la heparina no fraccionada se necesita enfermeria , manipulacion , se puede contaminar

Profilaxis de la ETV en pacientes médicos Comparación entre HNF y HBPM La ventajas radican en la facilidad para la dosificación y una menor incidencia de sangrado. Mismetti P . Thromb Haemost 2000, 83;14. Sigue sin estar claro el efecto de la profilaxis sobre la mortalidad en este grupo de pacientes.

Que pasa a largo Plazo ? EN EL TIEMPO

Optima Duración Pocos estudios examinan la duración 9 estudios en pacientes quirúrgicos de alto riesgo han confirmado el beneficio de la trombo profilaxis post alta. Arcelus JI et al. Rev Clin Esp 2012

Duración de la profilaxis . . El estudio MEDENOX mantuvo la TP durante 10±4 días. La aparición de algunos episodios de ETV en las semanas posteriores a la suspensión sugirió que el tratamiento pudo ser algo corto. Que ocurre en los pacientes no quirúrgicos? El factor de riesgo puede persistir, en MEDENOX en donde recibieron enoxa hasta 14 dias, el 8% de los eventos ocurrio entre el dia 15 y el 110, de los cuales 4 fueron fatales

Entonces Cuanto tiempo los tratamos?? El unico trabajo RTC

Estudio EXCLAIM EXCLAIM: EXtended CLinical prophylaxis in Acutely Ill Medical patients Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de administrar TP con enoxaparina de forma extendida en pacientes médicos agudamente enfermos con movilidad reducida Régimen: 40 mg de enoxaparina SC una vez al día Endpoint primario: incidencia de ETV y de sangrado mayor Endpoint secundario: mortalidad a los 3 y 6 meses Hull RD et al. JTH 2006;22:31-38Hl RD et al. JTH 2006;22:31-38 3983 pacientes, Edad  40 años, Movilidad recientemente reducida ( 3 días), Enfermedad médica aguda: Insuficiencia cardíaca, NYHA clase III or IV, Insuficiencia respiratoria aguda, Otras condiciones médicas incluyendo ACV post-agudo, Infección aguda sin sepsis, Cancer activo, Edad > 75 años, Historia ETV

Diseño Estudio EXCLAIM Enoxaparina 40 mg SC Enoxaparina 40 mg SC R Placebo Día 0 10±4 días Período abierto N=7415 28±4 días Período doble ciego N=6085

Resultados La extensión del tratamiento con enoxaparina se asoció con: Una disminución en la ETV (2.5% en el grupo de administración extendida vs. 4.0% con placebo, p=0.002). Un incremento en sangrado mayor (0.7% en el grupo con administración extendida vs. 0.2% con placebo, p=0.012). Mas beneficio en mayores de 75 años. Sin cambios en mortalidad. Hubo 4 sagrados intracerebrales

Profilaxis de la ETV en pacientes médicos Duración de la profilaxis Se sugiere administrar profilaxis por 6 a 21 días hasta que la movilidad completa sea restablecida o hasta que el paciente sea dado de alta del hospital (lo que ocurra primero). La AAS es menos claro que en la trombosis arterial . Chest 2012;141(2)(Suppl):e195s-226s.

Estrategias para aumentar la adherencia Estrategias pasivas como la diseminación de guías o eventos educacionales son inefectivos Si los avisos electrónicos Alertas electrónicos Geerts WH.. J Thromb Haemost. 2009;7:1-8 Enfermedad Tromboembólica En el hospital tenemos un check-list que tenemos que completar adaptado de las guías y eso llevo la adherencia a un aumento en los últimos 10 añosEn francia por ejemplo anticoagulan a todos hasta que se demuestre lo contrario Uno debe encontarr el porque no antocoagularlo. En los ultimos años muchos trabajos estan evaluando estratgias para aumentar la compliance

Los nuevos??

Nuevos anticoagulantes orales Rivaroxaban 8101 pacientes DE 52 PAISES Endpoint primario: a los 10 y 35 días ETV sintomática o asintomática En el día 10 el rivaroxaban no fue inferior a la enoxaparina En el día 35 el rivaroxaban fue superior al placebo Rivaroxaban tuvo mayor tasa de hemorragias The objectives of the study are twofold: firstly, to determine whether oral rivaroxaban 10 mg once daily (od) for 10 ± 4 days is non-inferior to s.c. enoxaparin (40 mg od) for 10 ± 4 days for the prevention of VTE in patients aged 40 years or older and hospitalized for a medical illness; secondly, to determine whether oral rivaroxaban 10 mg od for 35 ± 4 days is superior to s.c. enoxaparin 40 mg od for 10 ± 4 days (placebo continued until day 35 ± 4), in the same patient population. The principal safety objective is to compare the safety of rivaroxaban administered for 35 ± 4 days with enoxaparin administered for 10 ± 4 days Y el Apixaban en el estudio ADPT durante 30 dias no fue superior a enoxaparina e incremento elriesgo de eventos hemorragicos mayores

Conclusiones La ETV no quirúrgica es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad hospitalarias en el mundo. No hay datos exactos de su epidemiología en nuestro país, debe lograrse la uniformidad de criterios entre las especialidades implicadas en su profilaxis y tratamiento.

Muchas gracias

Recomendaciones del ACCP Pacientes médicos sangrando o con alto riesgo de sangrado no se recomienda TP farmacológica (IB). En estos pacientes se recomienda el uso de TP mecánica con: vendajes de compresión graduada (IIC) o compresión mecánica intermitente (IIC). En estos pacientes cuando desaparece o se reduce el riesgo de sangrado se pasa a TP farmacológica

Recomendaciones del ACCP en su 9na ed. Mantener la TP durante el período de inmovilización del paciente o durante toda su estadía hospitalaria (IIB). No se sugiere la evaluación de rutina con Eco para EVT (IIC). En pacientes externos con cáncer sin otros factores de riesgo no se aconseja TP de rutina (IB). FR asociados: TV previa - inmovilización – terapia hormonal – inhibidores de la angiogénesis – talidomida - lenalidomida

Recomendaciones del ACCP en su 9na ed. En pacientes externos con tumores sólidos y FR asociados, con bajo riesgo de sangrado se sugiere TPF vs no profilaxis (IIB). En pacientes con cáncer y catéter venoso central no se recomienda la TPF de rutina (IIC). En pacientes inmovilizados de forma crónica que residen en su casa o en una institución de cuidados domiciliarios no se aconseja el uso rutinarios de TPF (IIC). En viajeros de larga distancia con riesgo aumentado de ETV se sugiere deambulación frecuente, ejercicios “calf muscle” o sentarse en un asiento aislado si es posible. FR asociados: TV previa – trauma o cirugía reciente – cancer activo – embarazo – uso de estrógenos – edad avanzada – obesidad severa – movilidad limitada-desorden trombofílico conocido

Recomendaciones del ACCP en su 9na ed. En viajeros de larga distancia con riesgo aumentado de ETV se sugiere: Vendas de compresión mecánica por debajo de la rodilla que brinden 15-30 mm de Hg de presión a la altura de la cadera durante el viaje (IIC). Para todos los demas viajeros no se recomiendan las vendas. En viajeros de larga distancia no se aconseja el uso de AAS o anticoagulantes para prevenir la ETV (IIC). En personas con trombofilia asintomática (sin antecedentes de ETV) no se aconseja la TPF o mecánica diaria de forma prolongada (IC).