Enfermedad neumocócica y vacuna antineumocócica 13 valente

Enfermedad neumocócica: El S. pneumoniae Polisacárido capsular diferencias antigénicas 90 serotipos agrupados en 46 serogrupos Causa más frecuente de otitis media y neumonía bacteriana adquirida en la comunidad

Un poco de historia: Vacuna neumocócica heptavalente Comercializada en España en junio de 2001. Su inclusión en el calendario madrileño en noviembre de 2006, contraviniendo la recomendación del Consejo Interterritorial del SNS (3), ha generado polémica en medios sanitarios y especialmente en el nivel político. La pertinencia de su incorporación al calendario sistemático viene siendo avalada reiteradamente por el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría AEP desde 2003 . A partir del año 2006, los países europeos de nuestro entorno, casi en bloque, han variado la indicación inicial, dirigida a grupos de riesgo, para convertirla en una vacuna sistemática infantil e incluso varios de ellos, al igual que la Comunidad de Madrid, han realizado al mismo tiempo campañas de rescate para vacunar a todos los menores de 2 años.

Situación actual -post vacunación 7v- frente a la infección Neumocócica Beneficios Excelente efectividad frente a serotipos vacunales Disminución de Formas clínicas graves: Meningitis Mayor eficacia en menores de 2 años Disminución clara de la resistencia global a los antibióticos (betalactámicos) Evidente inmunidad de grupo Serotipos cubiertos: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23 F

Impacto de la vacuna 7V en US JID 2010:201 (1 January) • Pilishvili et al

IMPACTO EN ESPAÑA: Meningitis neumocócica Reducción en las tasas de incidencia por grupos de edad Edad Reducción IC95% L_inferior IC95% L_Superior P_Valor < 1 57,80 18,82 78,06 0,0123 < 2 56,76 26,72 74,49 0,0021 < 5 53,87 24,94 71,65 ≤ 14 42,91 11,55 63,16 0,0150 Descenso significativo (p=0,05); 2006 vs 2001 en todos los grupos de edad Casado J. PIDJ Octubre 2008 6 6 6

Estudio epidemiológico prospectivo para estimar el impacto de la enfermedad invasora por Streptococcus pneumoniae en la población pediátrica, tras la implementación de la vacunación antineumocócica en la Comunidad de Madrid ENFERMEDAD INVASORA POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE EN LA POBLACIÓN PEDIÁTRICA DE MADRID: RESULTADOS DEL ESTUDIO HERACLES (1º y 2º ANÁLISIS INTERMEDIO) Picazo J, Ruiz-Contreras J, Casado-Flores J, Giangaspro E, Del Castillo F, Hernández-Sampelayo T, Méndez C y el Grupo de Estudio HERACLES

Estudio HERACLES (mayo 2007 - abril 2009) Distribución de casos por forma clínica y grupo de edad Mastoiditis Bacteriemia 2ª aOMA Absceso cerebral: Peritonitis % El 60% de los casos de ENI sucedieron en mayores de 24 meses La meningitis y la bacteriemia primaria, formas clínicas predominantes en < 12 meses

Estudio HERACLES: 2º A.I. (mayo 2008 - abril 2009) Distribución de casos por serotipo y grupo de edad N=167 Casi 1 de cada 2 casos en menores de 24 meses fueron debidos al st 19A 1 de cada 2 casos en niños entre 3 y 5 años fueron debidos al st 1 %

Estudio HERACLES: 2º A.I. (mayo 2008 - abril 2009) Distribución de casos por serotipo según forma clínica N=167 % Casi 1 de cada 2 casos de meningitis fueron debidos al st 19A

Conclusiones (Estudio Heracles) La meningitis y la bacteriemia primaria, formas clínicas predominantes en < 12 meses El 60% de los casos de ENI sucedieron en mayores de 24 meses Serotipo 19A: Responsable de casi 1 de cada 2 casos de ENI en menores de 24 meses y de meningitis Serotipo 1: Responsable de 1 de cada 2 casos en niños entre 3 y 5 años

Conclusiones (Estudio Heracles) Diferente predominancia según forma clínica: Meningitis: 19A (40,9%) y 7F (9,1%) Empiema: 1 (42%), 7F (14%) 19A (10%) Y 3 (10%) El 50% de los casos de meningitis fueron multiresistentes (≥3 antibióticos) Del total de los aislados de meningitis por S. pneumoniae (20) 7 con serotipo 19A son resistentes a cefotaxima (35%), 4 con alto nivel de resistencia

AISLAMIENTOS DE S.PNEUMONIAE VERIFICADOS EN LA ISLA DE GRAN CANARIA 2004-2007 Amós Garcia Rojas y cols.

Métodos Estudio prospectivo de los serotipos de S. Pneumoniae aislados en menores de 5 años, y notificados por el Sistema de Información Microbiológica de la Isla de Gran Canaria durante los años 2004, 2005, 2006 y 2007, correspondientes a enfermos que hubieran sido ingresados en un hospital de la isla con diagnóstico de laboratorio de S. Pneumoniae en sangre, LCR, o en otros lugares usualmente estériles.  Amós Garcia Rojas y cols.

Resultados I Aislamientos detectados 2004 :12 2005:17 2006: 19 2007: 9 Del total de los 57 hallazgos verificados en el periodo temporal estudiado, se pudieron serotipar 52 (91%). Amós Garcia Rojas y cols.

AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007 AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007. DISTRIBUCIÓN POR GRUPOS DE EDAD GRUPOS DE EDAD Amós Garcia Rojas y cols.

Resultados En el 2004, el 44% de los serotipos obtenidos eran prevenibles por la vacuna conjugada heptavalente, y 56% no. En 2005, el 53% eran prevenibles y el 47% no. En 2006, el 31% si y el 69% no, mientras que en 2007, para un menor número de aislamientos, el 11% eran prevenibles por la vacuna referida, mientras que el 89% no lo era. (Aumento de serotipo no prevenible por la vacuna) Durante todos los años estudiados, el serotipo más frecuente fue el 19A(no cubierto por la vacuna heptavalente)    Amós Garcia Rojas y cols

9 CASOS SIN SEROTIPAR, 48 CASOS SEROTIPADOS AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007. DISTRIBUCIÓN DE LOS SEROTIPOS SEGÚN FUERAN PREVENIBLES POR LA VACUNA CONJUGADA HEPTAVALENTE O NO 9 CASOS SIN SEROTIPAR, 48 CASOS SEROTIPADOS Amós Garcia Rojas y cols

AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007 AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007. DISTRIBUCIÓN DE LOS SEROTIPOS SEGÚN FUERAN PREVENIBLES POR LA VACUNA CONJUGADA HEPTAVALENTE O NO AÑO A AÑO AÑOS Amós Garcia Rojas y cols

AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007 AISLAMIENTOS DE S. PNEUMONIAE EN GRAN CANARIA 2004-2007. DISTRIBUCIÓN POR SEROTIPOS MÁS FRECUENTES SEROTIPOS Amós Garcia Rojas y cols

Hospital de Sabadell Cuadros clínicos 1994-2001 1990-2001 V Pineda. Acta Paediatr 2002 Cuadros clínicos 1994-2001 Cuadros clínicos 2002-2009

Haut Conseil de la santé publique. 11 December, 2009. FRANCIA En niños < 2 años el serotipo 19A es el responsable del 23% de las meningitis neumocócicas. En niños < 2 años los serotipos principales el causantes de bacteriemia neumocóica son el 19A (33%) y el 7F (16%). Para todas las formas de ENI en < 2 años ha habido un reemplazo de serotipos con un aumento del 19A (106%), del 7F (353%) y del 1 (101%) Actualmente en Francia, los serotipos 19A, 7F y 1 son los principales causantes de ENI en < 2 años, con un 30%, 16% y 6% respectivamente y solo un 5% de ENI está causada por serotipos vacunales. En niños de 2 a 15 años de edad el principal serotipo responsable de ENI es el 1 22

El aumento de algunos serotipos no vacunales, como el del serotipo19 A se ha constatado en poblaciones de niños no vacunados y en algunos países antes de la época vacunal, por lo que la causa de su aumento es multifactorial. (Choi et al. Vaccine 2009, Hsiech et al. Emerg Infect Dis 2008)

¿En que punto del camino estamos?

Nuevas vacunas antineumocócicas

Vacuna PCV13: Composición Polisacárido capsular de 13 Serotipos de Streptococcus pneumoniae: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A 2,2 µg de cada serotipo (excepto 6B: 4,4 µg) Conjugados con proteína diftérica CRM197 Adsorbida en fosfato de Aluminio (0,125 mg de aluminio) Jeringa precargada: 0,5 ml

Relevancia clínica de los serotipos adicionales 1ª causa de empiema neumocócico en nuestro medio1 Alta patogenicidad y baja portación nasofaríngea2 Incremento de casos en países con y sin vacuna3 Serotipo 5 Responsable de brotes epidémicos2 Alta patogenicidad2 Serotipo 7F Causa importante de ENI a nivel mundial4 No causa OMA Alta letalidad4 Serotipo 3 Alta portación nasofaríngea, sin embargo, no asocia resistencias a AB5,6 2ª causa de empiema neumocócico en nuestro medio1 Causa importante de ENI en el adulto7 Serotipo 6A Causa importante de ENI, neumonía y otitis media8 Serotipo 19A ST más prevalente entre los casos de meningitis neumocócica en España9 Y en datos recientes relativos a OMA Incremento de casos en países con y sin vacuna, de origen multifactorial10 Sin evidencia de protección cruzada entre serotipos de un mismo serogrupo (reactividad cruzada)10 Serotipo 1: 1. Obando I, Emerg Infect Dis 2008 2. Hausdorff WP. Vaccine 2007; 25:2406-2412 3. Winther, Acta Paediatrica 2008 Serotipo 5: Serotipo 7F: 4. Ruckinger S, PIDJ 2009 Serotipo 3: Fenoll A, ISPPD 2008 Isozumi R, J Infect Chemother 2008 Flamaing J, J Antimicrob Quemother 2008 Serotipo 6A 8. Sabharwal V, Infect Immune 2009 Serotipo 19A 9. Casado-Flores J, PIDJ 2008 10. Moore M, JID 2008

Estudio HERACLES (mayo 2007 - abril 2009) Cobertura 13V serotipos por grupo de edad N=330 nº casos PCV13: cobertura del 80% en todos los grupos de edad

Estudio HERACLES (mayo 2007 - abril 2009) Cobertura 13V serotipos por forma clínica nº casos

PCV10 (Synflorix®) (serotipos 1,4,5,7F,6B,9V,14,18C,19F,23F) Vaccines Committee of the Pediatric Infectious Diseases Society (SIP) Portuguese Pediatrics Society (SPP) PORTUGAL Desde enero del 2010 en Portugal están comercializadas 2 vacunas antineumocócicas: PCV10 (Synflorix®) (serotipos 1,4,5,7F,6B,9V,14,18C,19F,23F) PCV13 (Prevenar 13®) (serotipos 1,3,4,5,7F,6B,6A,9V,14,18C,19F,19A,23F) PCV10 está aprobada por la EMEA para la prevención de ENI y OMA neumocócica para niños de hasta 23 meses de edad y PCV13 está aprobada por la EMEA para la prevención de ENI, OMA y neumonía neumocócicas para niños de hasta 5 años de edad. Según datos de Portugal (no publicados) los serotipos de PCV10 son responsables del 54% de los casos de ENI y los serotipos de PCV13 del 80% de los casos. PCV10 puede administrarse bajo un esquema de 3+1 (4ª dosis en > 12 meses) y PCV13 en un esquema de 3+1 o 2+1 (solo en programas de vacunación universal, como Madrid. En Galicia se ha adoptado este esquema, en su reciente introducción en calendario) 31

Datos sobre seguridad e inmunogenicidad

La base de datos de seguridad existente de Prevenar 13 incluye datos de casi 5000 participantes con 16.000 dosis de vacuna. Los parámetros de seguridad registrados respecto a reacciones sistémicas o locales se evaluaron de manera uniforme. La incidencia de acontecimientos adversos y adversos graves fue comparable con el uso de VCN7. Paradiso. Vacunas.2010;11(sup 1):17-22

% sujetos OPA > 1:8 específico por serotipo (PCV13). Italia Respuesta inmune tras la serie primaria de vacunación con 2 dosis en el lactante Estudio 500 % sujetos OPA > 1:8 específico por serotipo (PCV13). Italia Al menos del 87% tras la serie primaria y de al menos el 93% tras la dosis de refuerzo Estudio 500: Esposito S, Clin. Vaccine Immunol. 2010

PCV13: Datos disponibles de Intercambiabilidad Serie Primaria Refuerzo PCV7 PCV13 Una sola dosis de PCV13 en niños previamente vacunados con Prevenar genera una respuesta inmune a los 7 serotipos en común y a los 6 serotipos adicionales PCV7 PCV13 Podemos asumir protección para los 6 serotipos adicionales después de la dosis de refuerzo. Estudios tras la serie primaria en marcha PCV7 PCV13 Podemos asumir protección por los datos de los estudios de 2+1 Estudio 500: Esposito S, Clin. Vaccine Immunol. 2010 Estudio 007: Hughes JY, ESPID 2009 Estudio 006: Kieninger DM, Vaccine 2010 Estudio 501: Diez-Domingo J et al. ESPID 2009

PCV13: Serotipos con protección cruzada demostrada o probable 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A 6A 6C? Serotipos con probabilidad de protección cruzada Prevenar 13. Summary of Product Characteristics; Robbins JB, Austrian R, Lee CJ et al. Considerations for formulating the second-generation pneumococcal capsular polysaccharide vaccine with emphasis on the cross-reactive types within groups. Journal of Infectious Diseases, 148(6), 1136-1159 (1983); Lund E, Henrichsen J. Labaratory Diagnosis, Serology and Epidemiology of Strptococcus pneumoniae. Methods in Microbiology, 12, 242-262 (1978). Park IH, et al. J Clin Microbiol. 2007;45:1225-1233 . 36

Prevenar 13®: CONCLUSIONES Inmunogenicidad demostrada frente a los 13 serotipos Cumple criterios de no-inferioridad para los serotipos compartidos con prevenar Cumple criterios de no-inferioridad para los 6 serotipos adicionales Actividad funcional demostrada para los 13 serotipos Evidencia de ‘priming’ (memoria) Permite intercambiabilidad con Prevenar Perfil de seguridad similar al de Prevenar La más amplia cobertura de serotipos causantes de enfermedad neumocócica mundialmente

Indicaciones de la vacuna y forma de administración

Prevenar 13 ® Indicaciones US (ACIP, 22 octubre 2009) Niños no vacunados frente a neumococo Niños incompletamente vacunados con PCV7 Niños que han recibido 1 o 2 dosis de PCV7 Niños que han recibido 3 dosis Como catch-up en niños completamente vacunados con PCV7 Para proteger contra 6 serotipos adicionales En niños con enfermedades de base mayores de 2 años deberá administrarse PPSV23 después de la última vacuna PCV13 39

Vacuna neumocócica conjugada 13-valente en otros países europeos Alemania sustituirá PCV7 por PCV13 y es probable que adopte la pauta 2+1 (STIKO) Inglaterra sustuirá PCV7 por PCV13 en Pauta de 2+1 Polonia ha publicado una pauta vacunal antineumocócica con PCV13, no han decidido aún si con un pauta 2+1 o 3+1. España Aprobada por la EMEA AGEMED: aprobado el dia 27 de mayo 2010 Las CCAA deben decidir la incorporación al calendario vacunal sistemático: pautas en la Comunidad de Madrid, resto comunidades pendiente (Galicia plan piloto) 40

Prevenar 13®: Posología (Apdo.4.2) Pauta de vacunación con Prevenar 13 para lactantes y niños vacunados previamente con Prevenar (7-valente) (serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F de Streptococcus pneumoniae): Prevenar 13 contiene los mismos 7 serotipos incluidos en Prevenar conjugados con la misma proteína transportadora CRM197. Los lactantes y niños que hayan comenzado la vacunación con Prevenar pueden cambiar a Prevenar 13 en cualquier momento del esquema vacunal. Niños de 12 a 23 meses de edad. Los niños que no hayan recibido dos dosis de Prevenar 13 durante la serie primaria de vacunación deben recibir dos dosis de la vacuna (con un intervalo de al menos 2 meses entre dosis) para completar la serie de inmunización frente a los seis serotipos adicionales. Como alternativa, pueden completar la serie de inmunización de acuerdo con las recomendaciones oficiales. Niños de 2 a 5 años de edad: Una dosis única.

Estudios 3007 y 501 Se descarta la posible interferencia en la respuesta inmune al coadministrar vacunas con el mismo carrier, es más: Superior respuesta postdosis 2 frente al ST 6B y 23F al coadministrar 2 vacunas con el mismo carrier CRM197 (importante en un esquema 2+1) El estudio 501 y 3007 avalan la administración en una misma visita de Infanrix hexa® + MenC + Prevenar 13® Estudio 501: Diez-Domingo J et al. ESPID 2009 Estudio 3007: Martinón-Torres F et al. ESPID 2009

Recomendaciones ACIP: Niños de alto riesgo En niños menores de 24 meses: 4 dosis (esquema 3+1 según calendario: 2,4,6/ >12m En niños entre 24 y 71 meses de edad: < 3 dosis de PCV7 antes de los 24 m: 2 dosis de PCV13 3 ó 4 dosis de PCV7 antes de los 24 m: 1 sola dosis de PCV13 Una dosis de PCV13 a niños entre 6 y 18 años MMWR 2010; 59:258-261

Comité Asesor de Vacunas Comunidad de Madrid El comité recomienda, asimismo, administrar una dosis de VNC13 a los niños de 24 a 59 meses de edad con enfermedades que les predisponen a padecer infecciones neumocócicas más frecuentes o más graves, cuando hayan recibido al menos 3 dosis de VNC7. Si hubieran recibido menos de tres dosis de VNC7, se aconseja administrar dos dosis de VNC13, separadas por un intervalo de al menos 8 semanas. La vacunación con VNC13 no obvia la administración de la vacuna neumocócica de 23 polisacáridos (VNP23), que sigue estando indicada en los niños de riesgo. En los niños mayores de 24 meses, la VNP23 debe aplicarse al menos 8 semanas después de la última dosis de VNC13. Es importante vacunar antes con la vacuna tridecavalente conjugada que con la VNP23, pero si esta última se hubiera administrado previamente, estaría indicada también la vacunación con VNC13. http://www.vacunasaep.org/index.htm

¿Cuál es el papel del pediatra de AP en la información y administración de las vacunas no financiadas?

Actitud ante la información “Por otro lado, el seguimiento al pie de la letra del calendario recomendado por las autoridades sanitarias competentes en cada comunidad autónoma no tiene por qué estar reñido con el derecho a la información de las familias sobre las vacunas disponibles para sus hijos. No sería legítimo sustraer a los padres su derecho a decidir si sus hijos han de recibir ciertas vacunas no financiadas, pero, al fin y al cabo, útiles y además recomendadas por asociaciones profesionales y por las autoridades sanitarias de otros países epidemiológicamente similares al nuestro.” Vacunas y disciplina M. Merino Moína Rev Pediatr Aten Primaria. 2006;8:17-19

Resumen: Prevenar7® ha disminuido de forma dramática la incidencia de la ENI, no solo en niños sino también en adultos mayores Ha sido necesario añadir nuevos serotipos para lograr una mayor cobertura de la ENI, especialmente después del aumento de serotipos no vacunales. La vacuna Prevenar13® protegerá frente al 80% de la ENI. La vacuna Prevenar13® puede utilizarse en pautas de 3+1 o 2+1 (solo en casos de vacunación universal como la comunidad autónoma Madrid y en Galicia se ha adoptado esta pauta recientemente). En pacientes parcialmente vacunados con PCV7 pueden intercambiarse las dosis posteriores por PCV13 En pacientes completamente vacunados con PCV7 debe administrarse una catch-up con PCV13 (hasta los 59 meses de vida) En pacientes con enfermedad de base debrá administrarse una dosis de PPSV23, a poder ser después de una dosis de PCV13. Si ya se ha administrado una dosis de PPSV23 debe admistrarse así mismo una dosis de PCV13

Gracias!