Algunos Conceptos de Radiobiología del Tratamiento del cáncer por captura neutrónica de boro (BNCT) Mgter Teresita Roldán Alumna Doctorado en Ciencias-Mención Física Director: Dr Andrés Kreiner Noviembre 2010

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT TEMARIO Fundamentos de BNCT Radiobiología: conceptos importantes Agentes portadores de Boro: optimización en BNCT. Características dosimétricas del campo de radiación mixto en BNCT RBE ( Eficacia Biológica Relativa) CBE: Efectividad Biológica Relativa del Compuesto. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Fundamentos de BNCT 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

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Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT BNCT en el Mundo FiR-1 U K MIT Estudios con Aceleradores Rez Japón MITR-II LBL Budker & IPPE HFR Japón LNL Pavia Beijing Pavia, centro del mundo. CNEA RA-6 CNEA Reactores 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Fundamentos de BNCT Radiobiología: conceptos importantes Agentes portadores de Boro: optimización en BNCT. Características dosimétricas del campo de radiación mixto en BNCT RBE ( Eficacia Biológica Relativa) CBE: Efectividad Biológica Relativa del Compuesto. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes RADIOBIOLOGIA Es el estudio de la acción de las radiaciones ionizantes en los seres vivos. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

RADIACIONES IONIZANTES DIRECTAMENTE IONIZANTES: Partículas cargadas, tales como electrones, protones, partículas alfa, que ionizan por medio de la Fuerza de Coulomb entre partículas. Hay un espesor de material que las frenará completamente. INDIRECTAMENTE IONIZANTES : Especies no cargadas, tales como cuantos electromagnéticos (fotones) y neutrones, que sufren interacción liberando partículas cargadas energéticas . NO hay espesor que las elimine completamente, hay atenuación creciente con el aumento de espesor. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes La Transferencia Lineal de Energía (LET) es una medida de la densidad de la ionización producida cuando la radiación penetra en los tejidos. Para partículas de alta LET, se produce una gran densidad de ionizaciones a lo largo de la trayectoria de la misma, resultando en un aumento del efecto biológico comparada con la misma dosis física debida a radiación de baja LET. Usualmente esta relación se denomina Efectividad Biológica Relativa (EBR) 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Características de las radiaciones principales producidas en la reacción [10B (n,α) 7Li]. Partícula Energía (MeV) Range (μm) LET medio (keV/μm) α 1.47 9 196 7Li 0.84 5 162 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes ¿Cómo se originan los daños? La radiación transfiere energía a las moléculas de las células de los tejidos biológicos. Como resultado de esta interacción las funciones de las células pueden deteriorarse de forma temporal o permanente y ocasionar incluso la muerte de las mismas. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS RADIACIONES El núcleo es la estructura celular más sensible a las radiaciones. En él se almacena la información genética dentro de la molécula de ADN. Sin embargo, fuera del núcleo, también hay estructuras celulares sensibles a los efectos radioinducidos. Tal es el caso de las organelas vinculadas con el metabolismo aerobio, así como el sistema de endomembranas y la membrana celular. Modelo de ADN 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes Cuando un sistema biológico es irradiado, La modificación de ese sistema se produce a través de un efecto directo (radiación de alta LET, causando ionización y excitación molecular) y de un efecto indirecto (radiación de baja LET, produciendo la radiolisis del agua y dando lugar a iones y radicales libres que interactúan posteriormente con las moléculas blanco por ejem: peróxido de hidrógeno) 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes Una irradiación puede producir distintos tipos de lesiones en la molécula de ADN: ¤ Rupturas de cadenas (simples o dobles). ¤ Alteración de las bases nitrogenadas. ¤ Oxidación de azúcares. ¤ Formación de dímeros entre dos bases. ¤ Formación de puentes entre las dos cadenas del ADN (cross links). “ El tipo y la magnitud del daño dependen del tipo de radiación, de su energía, de la dosis absorbida (energía depositada), de la zona afectada y del tiempo de exposición ” 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Radiobiología conceptos importantes Cuando se produce una irradiación, el tiempo entre dos eventos ionizantes es importante porque es el intervalo en el cual la célula puede poner en marcha mecanismos de reparación o de adaptación a la injuria. Esto es, a mayor tiempo entre dos eventos subletales mayor es la probabilidad de recuperación del daño. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Fundamentos de BNCT Radiobiología: conceptos importantes Agentes portadores de Boro Características dosimétricas del campo de radiación mixto en BNCT RBE ( Eficacia Biológica Relativa) CBE: Efectividad Biológica Relativa del Compuesto. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Agentes portadores de Boro Características del 10B: Una de las mayores secciones eficaces de captura. Isótopo estable, disponible, abundancia aproximada del 20% del boro natural Las partículas emitidas por la reacción 10B(n,α)7Li tienen una LET (Transferencia Lineal de Energía) alto y corto rango (~diámetro celular). Propiedades químicas especiales. Los compuestos borados comercialmente disponibles que se emplean en ensayos clínicos son: Borocaptato de sodio (BSH). Borofenilalanina (BPA, BoronoPhenylalanine). Ambos han demostrado ser no-tóxicos en el rango de dosis empleado (12-90 microgr/gr de peso para BPA y 20-120 microgr/gr de peso para BSH). 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Agentes portadores de Boro Estructura química de los compuestos de Boro 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Agentes portadores de Boro El BPA fue sintetizado a fines de 1950 para su posible uso en BNCT. Y se utilizó en los ensayos clínicos de la década del `60. El BPA es transportado a través de la barrera sangre-cerebro en el cerebro normal. La concentración promedio de boro en tumor (glioma o melanoma) es de dos a cuatro veces mayor en tumor que en sangre y cerebro. Esta diferencia aparentemente no se relaciona con la actividad mitótica La razón bioquímica para la captación preferencial de BPA en el tumor está relacionada a una elevada tasa de transporte de aminoácidos en la membrana de la célula tumoral 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Agentes portadores de Boro BSH no cruza la barrera hematoencefálica intacta en el cerebro normal, pero se acumula en los tumores cerebrales, debido a que los vasos sanguíneos en los tumores intracraneales pierden el apropiado funcionamiento como barrera sangre-cerebro. Se ha reportado que  BSH se transporta en la sangre como un complejo disulfuro con albúmina sérica. Los valores promedios para el cociente concentración de boro en tumor a sangre se halla en el rango de 1.3:1 a 2:1. Estos relativamente bajos cocientes sugieren que la difusión pasiva desde la sangre a través de una incompleta barrera sangre-cerebro es el primer modo de acumulación del boro. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Fundamentos de BNCT Radiobiología: conceptos importantes Agentes portadores de Boro: optimización en BNCT. Características dosimétricas del campo de radiación mixtos en BNCT RBE ( Eficacia Biológica Relativa) CBE: Efectividad Biológica Relativa del Compuesto. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Energía cinética de haces de neutrones Características dosimétricas del campo de radiación mixtos en BNCT Energía cinética de haces de neutrones Tipo de haz Rango Térmico En < 0.5 eV Epitérmico 0.5eV<En< 10 keV Rápido En > 10 keV 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Características dosimétricas del campo de radiación mixtos en BNCT 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Características dosimétricas del campo de radiación mixtos en BNCT El campo de radiación producido en el tejido durante la terapia con BNCT, consiste de tres componentes con diferentes LETs característicos. a) Rayos γ de baja LET, resultantes principalmente de la captura de neutrones térmicos por los átomos de hidrógeno del tejido normal [1H(n,γ)2H] b ) Protones de alta LET, producidos por dispersión de neutrones rápidos y por la captura de neutrones térmicos por átomos de nitrógeno, 14N(n,p)14C c )Partículas α y núcleos de Li de alta LET, liberados como productos de la reacción 10B (n,α ) 7Li. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Características dosimétricas del campo de radiación mixtos en BNCT Haz de neutrones Epitérmico del Reactor de Investigación Médica de Brookhaven( BMRR) a lo largo del eje del haz en función de la profundidad Dosis Total Dosis gamma Total Dosis captura Nitrógeno Dosis 10B Dosis rápida 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Fundamentos de BNCT Radiobiología: conceptos importantes Radiobiología aplicable a BNCT. Agentes portadores de Boro: optimización en BNCT. Características dosimétricas del campo de radiación mixtos en BNCT Factores de Eficacia Biológica Relativa (RBE). CBE: Efectividad Biológica Relativa del Compuesto. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Factores de Efectividad Biológica Relativa (RBE) para las componentes de dosis de Alto LET en BNCT. Gy-Eq en BNCT 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Factores de Efectividad Biológica Relativa (RBE) para las componentes de dosis de Alto LET en BNCT. 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT Factores de Efectividad Biológica del Compuesto (CBE) para la reacción 10B (n,α ) 7Li . 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Parámetros típicos para el cálculo de la dosis en BNCT Concentración y EBR para tejido tumoral y sano. Concentración de 10B(ppm) EBR Tejido Tumoral 40 3.8 Tejido Sano 11.4 1.35 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Parámetros típicos para el cálculo de la dosis en BNCT Reacciones y EBR para cada rango de energía de neutrones Tipo de haz Reacción Tejido Sano Tejido Tumoral Térmico 10 B (n,α)7Li 14N(n,p)14C 1.35 3.2 3.8 Epitérmico 2 Rápido Dosis Gamma 1H (n,n´) 1H 1 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Cálculo de la dosis en BNCT El uso de CF (Factor de Compuesto) y del EBR(Eficacia Biológica relativa) hace posible sumar las diferentes componentes y expresar la dosis de fotón equivalente Dtot en Gray-equivalente (Gy-Eq.): Dtejido= DN EBRráp + D14N EBR14N + Dγ EBRfotón + D10B EBR 10B Dtejido = es la tasa de dosis equivalente total para tumor o tejido sano DN = Dosis debida a neutrones rápidos D14N= Dosis debida a captura en Nitrógeno Dγ = Dosis debida a fotones gamma D10B = Dosis debida a captura en 10B 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT En resumen BNCT es una técnica de tratamiento de cáncer binaria Requiere de: un compuesto de 10B adecuado Haz de neutrones (témico o epitermico) El campo de radiación producido en el tejido durante la terapia con BNCT, consiste componentes con diferentes LETs característicos. El cálculo de dosis involucra factores como el RBE o CBE para tener en cuenta la efectividad biológica de estas componentes 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT

Muchas gracias por su atención 12/04/2017 Algunos conceptos de Radiobiologia de BNCT