TEJIDO ADIPOSO Dra. Andrea Márquez López Mato ipbi: Instituto de Psiquiatría Biológica Integral

Ejemplos de moléculas secretadas por adipocitos = Efecto insulino like Insulina resistencia = = protesasa serina

TEJIDO ADIPOSO Homeostasis energética (constituye el mejor depósito de energía sin agua) Almohadilla y relleno Aislación térmica (UCP, prot. desacopladora productora de calor) Organo endocrino necesario (ovario periférico, crecimiento somático, fertilidad, regulación del metabolismo de la glucosa, función tiroidea) ipbi

ALMACENAMIENTO DE ENERGÍA Triglicéridos de quilomicrones y VLDL Lipoproteina lipasa Ácidos grasos libres (AG) Almacenamiento: en forma de triglicéridos (TG) Lipólisis: TG son hidrolizados a AG y glicerol  -adrenérgicos (AMPc)  -adrenérgicos (AMPc), insulina (PIK-3)

ESTRÓGENOS Y LÍPIDOS ANTILIPOGÉNICOS Acción sobre la LPLipasa disminución de la transcripción disminución de la concentración del ARNm disminución de la actividad Disminución de NP-Y (disminución del apetito) Estimulación de la GH (inhibe la LPL)

ACTIVIDAD TERMOGÉNICA Tejido adiposo pardo adipocitos multiloculares abundantes mitocondrias altas cantidades de proteína desacoplante (UCP 1) El balance grasa parda/blanca responde a varios factores: obesidad, clima

EL ADIPOCITO ENDOCRINO (I) Sintetiza o modula : 1) Estrógenos 2) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 3) Factor agouti 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) 6) Proteína estimulante de la acilación (ASP) (acción lipogénica sobre TG, estimulada por insulina) 7) Adiponectina (antiinflamatoria y elevación en la sensibilidad insulínica) ipbi

EL ADIPOCITO ENDOCRINO (II) 8) Resistina (insulino resistencia en roedores) 9) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adipocitos y sensibilidad a la insulina) 10) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 11) TNF alfa (lipólisis) 12) Metalotioneína (capacidad antioxidante) 13) GH (por síntesis de IGF-I) 14) Vitamina D ipbi

EL ADIPOCITO ES UN OVARIO PERIFÉRICO Producción de estrógenos (por aromatización de precursores androgénicos) Androstenediona----------Estrona Testosterona---------Estradiol Desactivación de estradiol El estradiol en su pasaje por el adipocito puede activarse (estriol) o desactivarse (2-OH estrona). Este último se denomina catecolestrógeno, sin función estrogénica ipbi

SISTEMA DE INGESTA Y SACIEDAD Noradrenalina Serotonina CRH Gaba Calcitonina Neuropéptido Y-YY Leptinas Prostaglandinas Dinorfinas Galanina Dopamina Alimentos de alto valor hidrocarbonado Alimentos de alto valor lipídico Alimentos de alto palatibilidad + – – – – Sistema de Saciedad Periferica Comoduladores Hormonales Inhibidores CCK Glucagon Somatostatina Estimulantes Insulina Gastrina Hormonas Tiroideas Corticosteroides Lopez Mato, A (ipbi) 1998.

FUNCIONES DE CRH Induce el clivaje enzimático de la POMC Suprime el apetito (receptor ventromedial y no MCR4), producción ácido Clorhidrico y vaciamiento gástrico Inhibe la reproducción y el apetito sexual Produce aversión Aumenta la agresión Disminuye el tiempo de sueño Actúa estimulando SS e inhibiendo el SPS Causa síntomas depresivos en monos ipbi,96

CRH en Psiquiatría Aumenta la ansiedad y el temor Aumenta la performance cognitiva Elevado en LCR en depresión y ansiedad Aumenta en anorexia nerviosa Disminuido en cerebro de pacientes con demencia

RECEPTORES DE CRH Tipo 1 o central : - hipotálamo, cerebelo, corteza, médula, locus coeruleus - principal ligando CRH (también urocortina) - acción proinflamatoria y sobre cognición - media ansiogénesis de CRH Tipo 2 o periférico: (existen 2 subtipos) - aparato GI, corazón, pulmón, genital masc. - principal ligando urocortina - acción antiinflamatoria

UROCORTINA O UROTENSINA Se forma en los núcleos de Edinger-Westphal Tiene la capacidad de unirse a todos los receptores de CRH. Comparación con CRH - Libera mayor cantidad de ACTH. - Suprime 5 veces más el apetito.

CCK PEPIDO SACIOGENO Contracción vesicular Estimula la secreción pancreática Libera insulina Saciedad por Receptores pilóricos Distensión gástrica Acción hipotalámica Vía vagal (aferencia al n. del tracto solitario como señal de acción corta) Blevnis, 02

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

LEPTINA O PROTEÍNA OB Deriva del griego leptos : delgado Proteína secretoria de tejido adiposo Considerada una adipohormona Compuesta por 161 AA Sensor periférico del “adipostato” Estimula a receptores específicos (ob-r) del hipotálamo indicando cuantas calorías ingerimos y actuando como factor de saciedad Ipbi, 96

LEPTINAS

LEPTINAS O PROTEINA OB Sensor periférico del “adipostato” Hormona adipogénica con funciones múltiples (más allá de la saciedad) Secretada proporcionalmente al volumen de masa adiposa (distensión ?) Sensor periférico del “adipostato” En relación directa con el BMI Aumentada en todas las formas de obesidad Ipbi, 98

LEPTINAS: ACCIONES Disminuye la ingesta de calorías Aumenta el gasto energético, el metabolismo basal y la actividad física Da pérdida de peso (40 % en 33 días) Disminuye la masa adiposa Disminuye la glucemia y la insulinemia Posee acción más significativa tras la administración en LCR (núcleo arcuato) Estimulante del eje gonadal

LEPTINAS: Acción gonadal Aumentan la secreción de GnRH y el tamaño gonadal Aceleran la pubertad en roedores Restablece la función gonadal (en ratones hipogonadales por ayuno) PUBERTAD HUMANA SE ACOMPAÑA DE UN AUMENTO SÉRICO DE LEPTINAS, QUE NO SE EXPLICA por 22% de AUMENTO DE TEJIDO GRASO. ipbi 98

LEPTINAS: Acción Gonadal Periférica En ovarios: esteroidogénesis maduración oocítica Un útero: implantación desarrollo embrionario temprano

LEPTINAS y DESARROLLO PUBERAL La masa grasa corporal es uno de los disparadores del desarrollo puberal.  La masa grasa se incrementa un 120% y los niveles de leptinas se duplican o triplican.  Grasa corporal habitual-28-30% (BMI 20-24)  Inicio del desarrollo con el 17% de grasa.  Ciclos ovulatorios con el 22% de grasa. H.M. - PROAR

LEPTINAS: Acción Anorexígena Estimulan mecanismos catabólicos CRH CART, inducen la expresión del gen FOS para el mismo en SNC. Inhiben mecanismos anabólicos NP-Y, en núcleos paraventricular y arcuato Galanina ipbi.98 Potencia saciedad CCK (n. solitario) Blevins, 02

LEPTINAS: Receptores Hipotálamo : núcleo arcuato y NPV donde provocan la diminución del NPY Cowley 01 . Plexos coroideos, donde se facilitaría la entrada de leptinas al SNC Pulmón y riñones, en menor cantidad y función desconocida aún Ipbi, 98

LEPTINAS Leptin receptor mRNA in the ventromedial hypothalamic nuclei (VMN), arcuate nucleus (ARC) and in the dorsomedial hypothalamic nuclei (DMN) Schwartz et al, 1996

Leptin activation of neurones in the arcuate nucleus Inhibiting appetite through its actions on the appetite-stimulating neuropeptide Y (NPY) neurones and the appetite-inhibiting proopiomelanocortin (POMC) neurones in the hypothalamic arcuate nucleus Cheung et al 1997, Schwatz et al, 1999

LEPTINAS: Receptores Similares a receptores IL-6 / G-CSF Similares a la familia de receptores gp 130 (citoquinas y leptinas) Esta familia utiliza una proteína de tipo STAT 3 (señal de transducción y activación de transcripción), que es estimulada ante la unión de la leptina al receptor ipbi, 98

LEPTINAS: Aumento En obesos humanos y animales En la mujer (proporción de tejido adiposo) Con la edad Tras la administración crónica de insulina Con la ingesta de calorías Durante la noche (posee ritmo circadiano) Tras la administración de glucocorticoides Tras la inyec. cerebral de neuropéptido Y Por IL1 y FNT: anorexia infecciosa ipbi, 98

EJE ADIPOSO - HIPOTÁLAMO Tejido adiposo aumentado de tamaño Estímulo de síntesis de leptina Recepción hipotálamica mediante (ob-r) Inhibición de NPY Estimulación de HHG LEPTINA ES EL MAYOR ESTIMULANTE GONADAL CONOCIDO ESTIMULAN AL PEPTIDO LHRH Y ACTÚA SOBRE LA SEXUALIDAD Y LA FERTILIDAD ipbi 98

Obesidad y leptinas La obesidad humana no se debe a una disminución en la secreción de leptinas, sino que existe un bloqueo del efecto de las mismas Es una resistencia leptínica con receptores normales, probable alteración en cadena de transcripción de los NT EL OBESO ES LEPTINO RESISTENTE ipbi, 98

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

LEPTINA vs. NEUROPÉPTIDO Y Hipotálamo (NPY) Respuesta (saciedad) LEPTINA

NEUROPÉPTIDO Y (Y) es el símbolo de la tirosina que su molécula contiene al principio y al final Es el agente OREXÍGENO más potente Inyectado en los ventrículos cerebrales es más potente que sistemáticamente Aumenta el apetito a expensas de los H de C Su administración crónica provoca obesidad Se expresa en muchas partes del organismo pero más sobre el SNC y el tubo digestivo. Ipbi, 96

NEUROPÉPTIDO Y Es el neuropéptido más común del SNC Pertenece a una familia de polipéptidos donde se encuentran: Neuropéptido Y Neuropéptido YY Polipéptido pancreático Seminalplasmina

NEUROPÉPTIDO Y Acciones Factor regulador hipotalámico del aumento del apetito (H de C) Disminución del consumo energético Disminución del AMPc Acción ansiolítica endógena Acción anticonvulsivante Potenciador de acción vasoconstrictora de NA Inhibición de GnRH Disminución de la secreción insulínica (parácrina) Inhibe anorexia causada por IFN alfa (caquexias sist) Ipbi, 98-02

NEUROPÉPTIDO Y Receptores Y-1 ancestral. Da vasoconstricción con NA Sus antagonistas suprimen el efecto orexígeno del NP Y endógeno o exógeno Y-2 anticonvulsivante endógeno (antiglut) Y-3 ( ? ) Y-4 liga también NYY y PP Y-5 asociado al hambre. Gen en cromosoma 4 Actúa disminuyendo el AMPc Localizado en hipotálamo, n. talámicos, amígdala, testículo Y-6 recientemente descubierto

NEUROPÉPTIDO Y Aumento Pérdida de peso Stress Modelos experimentales de obesidad en roedores Feocromocitoma Relación a los aumentos de la osmolaridad Enfermedad de pánico Estimulación adrenérgica -3 Exceso de glucocorticoides o testosterona Antiserotoninérgicos (metisergida) Ipbi, 96

NEUROPÉPTIDO Y Disminución en: Ingesta calórica Administración de leptinas Insulina IGF-II Estrógenos Serotonina ( IRSS- fenfluramina) Ipbi, 96

NEUROPÉPTIDO Y Estimula la ingesta calórica Disminuye la actividad adrenérgica Efecto inhibidor sobre las leptinas ipbi 1998

SISTEMA INGESTA Y SACIEDAD Lopez Mato, A (ipbi) 2002 Agouti y AGRP CART y Alfa MSH + GhRelinas (estomago) vs NP336 (intestino) = – Leptinas vs NP-Y MCR4

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

CART. Alfa MSH MSH-  Factor estimulante de los melanocitos. Segregado por la hipófisis intermedia (POMC) Agonista del receptor MCR4 CART (Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript) Regulado por leptinas Potente inhibidor de la ingesta Relacionado con el abuso de sustancias. Reduce el intervalo interpulso en la secreción de LHRH. Posee propiedades neurotróficas

CART Cocaine and Amphetamine Regulated Transcript Péptido de 129 aa o 116 aa en ratas, en humanos sólo la forma corta. Porción biológicamente activa 48 aa con 3 puentes disulfuro. Localiza en áreas del SNC y SNP. Regulado por leptinas. Potente inhibidor de la ingesta.

CART: Acciones A nivel central Acción anorexígena. Relacionado con el abuso de sustancias. Reduce el intervalo interpulso en la secreción de LHRH. Posee propiedades neurotróficas A nivel periférico Acción saciógena mediada por vago (aumenta 4 veces la secreción de la amilasa pancreática).

CART: Localizaciones Hipotálamo Núcleo arcuato (Neurotensina) Núcleo paraventricular (TRH, Dinorfinas) Núcleo supraóptico (Dinorfinas) Area lateral (MCH, decarboxilasa de ácido glutámico-GAD) Núcleo dorsolateral (TRH) Núcleo arcuato (Neurotensina) Núcleo periventricular (TRH, GAD, MCH) Núcleo premamilar ventral

Alfa MSH ACCION ANOREXIGENA Factor estimulante de los melanocitos. Segregado por la hipófisis intermedia Agonista del receptor MCR4. Antagonistas del receptor MCR4 con efecto orexígeno, son: la proteína relacionada con el factor agouti (normal) el factor agouti (patológico)

SISTEMA INGESTA Y SACIEDAD Lopez Mato, A (ipbi) 2002 Agouti y AGRP CART y Alfa MSH + GhRelinas (estomago) vs NP336 (intestino) = – Leptinas vs NP-Y MCR4

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

FACTOR AGOUTI En mulitas guaraníes Por proteína bloqueante de efecto MSH Tiene franjas amarillas en pelo (MSH da pelo negro y saciedad), obesidad, diabetes, propensión a tumores Adipocito hace factor agouti en condiciones patológicas ipbi, 98

AGOUTI MC4 R (receptor a melanocortina). Es una variante del gen AGRP (agouti related peptide), normal en el cerebro. Segregado por el adipocito en condiciones patológicas. Regula la ingesta mediante la acción del MC4 R. MC4 R (receptor a melanocortina). Antagonistas: Agouti y AGRP (orexígeno) Agonistas: MSH  (anorexígeno)

SISTEMA INGESTA Y SACIEDAD Lopez Mato, A (ipbi) 2002 Agouti y AGRP CART y Alfa MSH + GhRelinas (estomago) vs NP336 (intestino) = – Leptinas vs NP-Y MCR4

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

SECRETAGOGOS de GH Son moléculas sintéticas peptídicas y no peptídicas, POTENTES ESTIMULANTES DE LA SECRECION DE GH (vía nasal, oral o SC) (GHRP6, GHRP1, GHRP2, HEXARELINA) (L696,492 L692,585 MK677) No tienen homología estructural con la GHRH Acción sobre receptores específicos hipofisarios e hipotalámicos ipbi 01

GHRELIN Producido en el estómago. FACTOR OREXIGENO Y SOMATOTROPICO Producido en el estómago. Comparte el receptor periférico con la motilina. Se segrega en estados de ayuno o caquexia. Estimula liberación de la GH hipotalámica (acción independiente de GHRH). Acción en núcleo arcuato aumentando ingesta, contrabalanceando acción de leptinas.Nature Reviews Neuroscience, August 2001

LA ENERGÍA DE LOS OPUESTOS YIN Noradrenalina NP Y AGRP Agouti GHrelina YANG Serotonina Leptina CART MSH  NP 336

NP 336 Factor intestinal Saciógeno Se libera en medio alcalino Contrarrestra acción GHrelinas

HIPOTALAMO y ALIMENTACION NUCLEO ARCUATO NPY anabólico AGRP (agouti related protein) anabólico -MSH ( POMC) catabólico NUCLEO PARAVENTRICULAR Receptor MC4R -MSH lo activa: anorexia AGRP lo inactiva: hiperorexia HIPOTALAMO LATERAL: Orexinas A y B HIPOTALAMO VENTROMEDIAL: CRH anorexígenos ipbi 2000

Integración Clin Endocrinol 60(2):153-160, 2004

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

ADIPONECTINA Segregada por los adipocitos. Su concentración plasmática esta disminuida en diabetes tipo II y obesidad. Relacionada con el desarrollo de resistencia insulínica. Modulación de estímulos inflamatorios. Inhibición de la adhesión de monocitos y macrófagos (preventiva de la formación de ateromas endoteliales?). Nature Reviews Neuroscience,July 2001

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) Receptor nuclear que interviene en la diferenciación de los adipocitos (cepa de ratones sin PPAR carecen de tejido adiposo) Las tiazolidinedionas son ligandos directos de PPAR gamma

PPAR-γ: a thrifty transcription factor. Auwerx, Cock and Knouff

PPAR-γ: a thrifty transcription factor. Auwerx, Cock and Knouff

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

ANGIOTENSINÓGENO PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno) Juega un rol en el aporte sanguíneo del mismo tejido Interviene en el aporte de ácidos grasos desde el adipocito Está aumentado en la obesidad PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno) Mayor producción en grasa visceral, relación con más alteraciones vasculares

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

GH ANTILIPOGÉNICA Induce el PPAR gamma Factor insulino simil (IGF-1) Diferenciación del preadipocito Acción sobre la LPL Disminuye con E orales y no transdérmicos

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2) Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

PROTEÍNA ESTIMULANTE DE LA ACILACIÓN (ASP) Proteína similar a la activación del complemento Regula la incorporación de los ácidos grasos al adipocito y su liberación de los depósitos como TG Requiere para su activación a la adipsina

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

RESISTINA Proteína de 114 aa, en cromosoma 19 Enlace entre la obesidad y la resistencia insulínica Aumentada en modelos genéticos y dietarios de obesidad Ac anti resistina mejoran los niveles de glucemia

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

METALOTIONEÍNA Enzima que interviene en el metabolismo oxidativo Regula los niveles de Cobre y Zinc Desarrollo y funcionamiento del sistema inmune Desarrollo adecuado de neuronas Control del comportamiento y funcion del Hipocampo

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

IL-6 y TNF  IL-6 TNF  Aumentada en la resistencia insulínica Se relaciona con la grasa visceral TNF  Estimula la lipólisis inhibe la expresión de LPL y GLUT4 1/adiponectina Puede intervenir en la resistencia insulínica Se encuentra aumentado en obesidad

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

VITAMINA D 1-25 Dihidroxicolecalciferol Hormona esteroide Se sintetiza por la acción de la LUV sobre el 7-dihidrocolesterol Interviene en el metabolismo del calcio aumentando su absorción en el tubo digestivo

VITAMINA D

E2 Carpio Barreda, Salinas. Folia Dermatológica Peruana - Vol. 8  Nº 2 junio 1997

Gp 130 Carpio Barreda, Salinas. Folia Dermatológica Peruana - Vol. 8  Nº 2 junio 1997

ADIPOCITO Sintetiza o modula : 1) ESTROGENOS 2)Prot. estimulante de la acilación (ASP:lipogénica) 3) Inhibidor del activador del plasminógeno I 4) Angiotensinógeno (HTA en obesidad?) 5) Leptinas (feedback HHG y factor saciógeno) 6) Adiponectina (sensibilidad insulínica) 7) TNF alfa (lipólisis) 8) GH (por síntesis de IGF-I) 9) IL-6 (en relación a la masa grasa visceral) 10) Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma (PPARgamma) (maduración de adip. y sensibilidad insulina) 11) Resistina (insulino resistencia en roedores) 12) Metalotioneina (capacidad antioxidante) 13) Factor agouti 14) Vitamina D ipbi

ADIPOCITO E INSULINORRESISTENCIA SENSIBILIDAD Adiponectina Leptina RESISTENCIA TNF alfa PAI-1 Resistina IL-6

RESISTENCIA INSULINICA INSULINO RESISTENCIA  capt. Glucosa (músculo)  lipólisis (tej. adiposo) INSULINO SENSIBILIDAD Ovario: producción de andrógenos Adrenal: producción de andrógenos Hígado: SHBG – IGFBP 

 INSULINA TM. HORMONO DEPENDIENTES ANDRÓGENOS ESTROMA GRASA CORPORAL  Reabs. Na  Vol. Plasm. ANDRÓGENOS Gasto cardíaco  CORTISOL HTA INSULINO RESITENCIA GRASA VISCERAL DBT II   HDL Enf. coronaria VLDL  Excresión colesterol Litiasis biliar LDL

PATOLOGIA DEL EJE ADIPOSO- GONADAL Hipogonadismo hipoleptinémico Hipergonadismo hiperleptinémico Obesidad androide (Cushing de epiplón) Infertilidad por insulinoresistencia Lopez Mato, 03

HIPOGONADISMO ADIPOGÉNICO Mujer delgada Disminución de masa adiposa Disminución de aromatasa con menos estriol y aumento de catecolestrógenos Menarca tardía, menor fertilidad, Menopausia precoz, atrofia urogenital, osteoporosis y fracturas Rolla, 97 Se observa en: Anorexia nerviosa, amenorrea atlética, hiperdelgadez profesional, enf. sistémicas

Amenorrea Hipotalámica Funcional + frecuente de amenorreas Dx: descarte Deficiencia en la secreción pulsátil de GnRH Intervienen: Mecanismos psicógenos Dieta Ejercicio excesivo Mecanismo anticonceptivo hipotalámico endógeno

Amenorrea Hipotalámica Funcional  Melatonina nocturna  IGF I y  GH con  IGFBP I  T3,  T4  Leptina,  NPY  ACTH,  Cortisol y  relación Cortisol/DHEA ( al prepuber)  Encefalinas  PRL (por  DA, por inanición y por  E) SAEGRE, junio 04

STRESS O ANOREXIA HIPOGONADISMO HIPOADIPOSO (hipoleptinémico) MALNUTRICIÓN POR STRESS O ANOREXIA Disminución en la masa adiposa Disminución de las leptinas (Señal entre ambos sistemas) Acción sobre hipotálamo GONADAL Disminución de la reproducción HIPOGONADISMO HIPOADIPOSO (hipoleptinémico)

LEPTINAS Y ANOREXIAS Leptinas en normales: 12.0 + /- 6.9 ng/ml Leptinas en Anorexia: 3.6 + /- 1.6 ng/ml Eckeret. J Clin End Metab, 98 Leptinas menor 1.85 ng/ml: amenorrea Kopp. Mol Psychiatry, 97 Leptinas menor 1.85 ng/ml: amenorrea con disminución de LH. Ziegler. Mol Psychiatry, 99 Relación estrecha entre leptinas y BMI. Con la mejoría, aumento de ambos. Kopp. Horm Metab, 98 Leptinas en starvation son proporcionales a IGF-I. Eckeret. J Clin End Metab 98

Amenorrea Hipotalámica ANOREXIA NERVIOSA Anorexia nerviosa tiene una alteración de la secreción pulsátil de LH Pierde patrón pulsátil o retorna a patrón prepuberal REGRESIÓN ONTOGÉNICA A HIPOTÁLAMO PREPUBERAL NO ASUNCIÓN DEL ROL PSICOSEXUAL ADULTO Lopez Mato, 95

EC CB1 leptinas En hipotalamo MASA GRASA Endocanabinoides CB1: Anandamida 2-araquidonilglicerol Neuropéptido Y AGRP Agouti Lopez Mato, Beretta 2006

INGESTA AYUNO OEA Promueve liberación AEA Suprime liberación OEA Suprime liberación AEA INGESTA Promueve liberación OEA OEA Metabolismo lipídico Lopez Mato, Beretta 2006

OEA Oleiletanolamida Intestino delgado ANOREXIGENO (análogo que no activa CB1) ingesta Intestino delgado Fibras vagales Núcleo paraventricular Núcleo del tracto solitario ANOREXIGENO Lopez Mato A, Beretta P. 2006

refuerzo positivo de ingesta (incentivo) ENDOCANABINOIDES refuerzo positivo de ingesta (incentivo) CB1 Mantenimiento de ingesta (consumo) OPIOIDES Lopez Mato, Beretta 2006

INGESTA AYUNO OEA Promueve liberación AEA Suprime liberación OEA Suprime liberación AEA INGESTA Promueve liberación OEA OEA Metabolismo lipídico Lopez Mato, Beretta 2006

OEA Oleiletanolamida Intestino delgado ANOREXIGENO (análogo que no activa CB1) ingesta Intestino delgado Fibras vagales Núcleo paraventricular Núcleo del tracto solitario ANOREXIGENO Lopez Mato A, Beretta P. 2006

CANNABINOIDES - + OEA AEA ingesta ingesta Regulados por la ingesta Parte de sistema sensor de saciedad Lopez Mato, Beretta 2006

PATOLOGIA DEL EJE ADIPOSO- GONADAL Hipogonadismo hipoleptinémico Hipergonadismo hiperleptinémico Obesidad androide (Cushing de epiplón) Infertilidad por insulinoresistencia Lopez Mato, 03

HIPERGONADISMO ADIPOGÉNICO Mujeres con sobrepeso Menarca temprana, más fertilidad Menopausia tardía Menos osteoporosis Más carcinoma mama y endometrio Más várices y litiasis vesicular Rolla 97

OBESIDAD Mutación de leptinas Alteración de receptor Alteración de prohormona-convertasa I Alteración de POMC Alteración de MCR4 Alteración de peroxima-proliferator- activated-receptor-gama Alteración proteina transcripcional STAT 3 ipbi, 2000 Anomalía en la enzima 11-B deshidrogenasa de los hidroxiesteroides ipbi,2002

PATOLOGIA DEL EJE ADIPOSO- GONADAL Hipogonadismo hipoleptinémico Hipergonadismo hiperleptinémico Obesidad androide (Cushing de epiplón) Infertilidad por insulinoresistencia Lopez Mato, 03

STRESS Y GRASA ABDOMINAL Dos isoformas de la 11-B deshidrogenasa de los hidroxiesteroides: HSD I pasa de cortisona a cortisol HSD II degrada el cortisol a cortisona Estado de hipercortisolismo crónico por stress prolongado disminuye la 11 beta hidroxysteroid dehydrogenasa de la HSD II Lopez Mato, 02

STRESS Y GRASA ABDOMINAL Depósito graso en epiplón: Obesidad androide Estado de resistencia a la insulina y al cortisol Modelo murino con aumento de la enzima (HSD-1), no hay degradación de cortisona a cortisol EL STRESS PRODUCE UN CUSHING DE EPIPLON Lopez Mato, 02

CONCLUSIONES Hombres y mujeres nacemos con estructuras cerebrales diferentes La mujer está sometida, en época fértil, a fluctuaciones hormonales que la hacen diferente en su modo de relacionarse con la salud, con la enfermedad y con los tratamientos La mujer atraviesa crisis vitales psico-biológicas (menarca, embarazo, parto, puerperio, climaterio) que requieren abordajes específicos e interdisciplinarios

REPROCHES ACTUALES Al cazador: que es insensible, descuidado, no escucha, no es afectuoso, no se comunica, no encuentran la manteca en la heladera, prefiere el sexo a hacer el amor, A la recolectora: que no saben conducir, no entienden los mapas, no tienen sentido de orientación, hablan demasiado, no toman la iniciativa en el sexo

Cuando están sometidos a presión los hombres beben alcohol e invaden otros países, las mujeres prefieren comer chocolate e ir de compras Pease, 00

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO MUCHAS GRACIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar ipbi@arnet.com.ar La penicilina cura a los hombres pero sólo el vino los hace felices Fleming Son las dos mejores formas de optimización de las levaduras Lopez Mato