TOCILIZUMAB: el programa de desarrollo clínico más extenso en AR Antes de la aprobación: > 4.000 pacientes con AR tratados con TOCILIZUMAB 1. Consistió en dos estudios Fase II, cinco Fase III y dos estudios de extensión en abierto, realizado en 39 países , con una distribución geográfica equilibrada Aspectos clave biológicos y clínicos identificados en una amplia variedad de poblaciones de pacientes con AR Pacientes incluidos en estudios clínicos para la primera solicitud de licencia biológica TOCILIZUMAB1 Remicade3 Humira3 Enbrel3 Orencia3 Pacientes incluidos (N) 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000 1 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-en6.pdf [20090331] 2 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf [20090326] 3http://www.emea.europa.eu [20090326]

2 El programa Fase III más extenso en AR en una amplia variedad de poblaciones de pacientes Población de pacientes Número de pacientes Grupo de tratamiento Criterio de valoración clínica Duración del estudio Monoterapia con FARME AMBITION1 673 Monoterapia con TOCILIZUMAB frente a MTX Signos y síntomas 6 meses con extensión a largo plazo (ELP) MTX-IR OPTION2 623 TOCILIZUMAB + MTX FARME-IR TOWARD3 1,220 TOCILIZUMAB + FARME frente a FARME LITHE5 1,190 Prevención del daño articular y la discapacidad 2 años + 3 años de extensón (en curso) TNF-IR RADIATE4 499 1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación). 2Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97. 3Genovese M et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968–80. 4Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516–23. 5Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14

3 Población fallo a FARMEs: Respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a la semana 24 70% *** 61 *** 38 *** 21 *** 59 *** 44 8 mg/kg + MTX N=205 20 50 70 8 mg/kg + MTX N=398 20 50 70 *** 56 *** 32 *** 13 60% 50% 40% 27 30% 27 25 *** 22 20% 11 10 9 10% 3 2 2 0% ACR 20 50 70 20 50 70 Placebo + DMARD N=413 20 50 70 8 mg/kg + DMARD N=803 Placebo + MTX N=204 Placebo + MTX N=393 ***p<0.0001, TCZ vs. placebo + MTX or DMARD http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf [20090326]

También en población con fallo a Anti-TNFs, mejoría en términos de respuesta ACR Placebo + MTX (N=158) 4 mg/kg + MTX (N=161) 8 mg/kg + MTX (N=170) *** 10% 30% 50% 4% 17% 29% ** 1% 5% 12% Responders, % ACR20 ACR50 ACR70 0% 20% 40% 60% **p<0.01 ***p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX Aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos en este estudio habían fallado al menos a 2 tratamientos anti-TNF y únicamente en una baja proporción de los mismos el fallo fue debido únicamente a toxicidades del tratmiento anti-TNF

5 Las tasas de remisión DAS28 son consistentemente altas en los distintos perfiles de pacientes en la Semana 24 MTX mono n=284 8 mg/kg mono n=286 Wk 244 Monoterapia 12.1% 33.6% 8 mg/kg + MTX n=171 4 mg/kg + MTX n=156 Wk 241 *** 27.5% 13.5% n=315 n=304 PBO + MTX n=212 Wk 243 1.7% 7.6% 30.1% Anti TNF IR DMARD IR PBO + DMARD n=322 8 mg/kg + DMARD n=716 Wk 242 3.4% 30.2% 50% Odds ratio: 5.8 (95% CI 3.3─10.4) 40% P =0.0001 *** 30% 20% 10% 0.8% 0% PBO + MTX n=121 1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987-97 2Genovese MC et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968-80 3Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23 4Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 ***p<0.0001, TCZ vs. placebo + MTX or DMARD

Único fármaco biológico aprobado que ha demostrado superioridad en monoterapia frente MTX : Tasas de respuestas ACR en la semana 24 *MTX naïve 100 =14.9 MTX (n= 190) 90 TOCILIZUMAB 8 mg/kg (n= 191) 80 68.6 =11.8 70 60 53.7 =13.0 Pacientes con respuesta ACR (%) 50 45.0 40 33.2 27.2 30 20 14.2 10 ACR20 ACR50 ACR70 *Subgrupo de pacientes nunca expuestos a MTX. Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación).

Superioridad en monoterapia frente a MTX: Remisión DAS28 7 Superioridad en monoterapia frente a MTX: Remisión DAS28 12.1 10 20 30 40 50 Tasa de remisión DAS28 (%) MTX 24 semanas1 (n= 286) 33.6 TOCILIZUMAB 8 mg/kg 24 semanas1 (n= 284) (IC al 95%) = 5,8 (3,3–10,4) 1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación). *Pacientes en la ampliación en abierto.

La mejoría en signos y síntomas ocurre de forma rápida 8 La mejoría en signos y síntomas ocurre de forma rápida Media de la respuesta ACR20 en el tiempo Las respuestas ACR20 se vieron ya en 2 semanas en todas las poblaciones de pacientes No tratados/sin MTX* FARME-IR TNF-IR TOCILIZUMAB 8 mg/kg MTX 40 40 RADIATE 3 Sem 2 Sem 4 40 30 20 10 30 30 Pacientes (%) 20 20 10 10 Sem 2 Sem 4 Sem 2 Sem 4 AMBITION 1 TOWARD 2 = infusiones 1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación) 2 Genovese et al Arthritis Rheum 2008;58(9SUPPL):S531-2 Ab 987 3Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516–23. *Sin MTX previamenteo en los 6 meses previos a la aleatorización.

Normalización rápida y mantenida de la PCR 9 Normalización rápida y mantenida de la PCR En pacientes con enfermedad activa grave (DAS28 ~6,7) en el momento basal, TOCILIZUMAB normalizó la PCR en >90% de los pacientes antes de 2 semanas Placebo + FARME MTX 3.5 TOCILIZUMAB 8 mg/kg 3.0 TOCILIZUMAB 8 mg/kg + FARME 2.5 2.0 PCR, media (mg/dl) 1.5 1.0 0.5 LSN = 0,3 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tiempo (semanas) = infusiones LSN = límite superior de la normalidad Genovese et al Arthritis Rheum 2008;58(9SUPPL):S531-2 Ab 987

Mejoría rápida del recuento articular: Tender joint counts: OPTION y TOWARD (ITT) Semana 10 15 20 25 30 35 4 8 12 16 24 Tender joint count Control TCZ 4 mg/kg TCZ 8 mg/kg 24 1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987-97 2Genovese MC et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968-80

Kremer J, et al. Ann Rheum Dis 2009;68 (Suppl 3):122. Las tasas de remisión DAS28 aumentan con el tiempo a las 52 semanas en pacientes con RI a MTX: estudio LITHE. Placebo + MTX (n=393) RoACTEMRA 8 mg/kg + MTX (n=398) 70 60 p<0.0001 p<0.0001 50 47 40 Patients (%) 33 30 LITHE data emphasise that RoACTEMRA + DMARD therapy induces a high remission rate that increases from Week 24 to Week 52 These results are striking because the cohort had a mean disease duration of approximately 9 years. The proportion of patients in DAS28 remission (DAS28 <2.6) at Week 24 was significantly higher in the RoACTEMRA + MTX group (33%) than in the placebo + MTX group (4%). The number of patients achieving remission at Week 52 remained highest in the RoACTEMRA + MTX group (47%) compared with the control group (8%; p<0.0001). Furthermore, treatment with RoACTEMRA + MTX between Week 24 and Week 52 showed improvement in the rate of remission (Δ=14%). It should be noted that data obtained after escape or withdrawal were excluded from this analysis. 20 10 8 4 (n=211) (n=315) (n=151) (n=269) 24 52 Week Numbers in parentheses are the total numbers of patients who reached the time points and had valid assessments *DAS28 <2.6 Kremer J, et al. Ann Rheum Dis 2009;68 (Suppl 3):122. Data on file, F. Hoffmann-La Roche clinical study report: LITHE.

Un mayor numero de pacientes alcanza la remision (DAS28 <2 Un mayor numero de pacientes alcanza la remision (DAS28 <2.6) con el paso del tiempo 3500 100 Patients achieving LDA Patients with valid assessments 3000 2889 2839 Proportion of patients achieving LDA 80 2658 2500 2446 2385 2886 2231 2104 60 Patients, % 2000 2168 1961 Patients (n) 1754 Patients (%) 1546 1500 40 1211 The number of patients in the DMARD-IR group who achieved DAS28 remission (DAS28 <2.6) increased up to week 72, despite the declining number of patients available for assessment. Follow-up is not yet long enough to allow interpretation of later time points Actual numbers decreased after week 72 because not all patients had yet reached later time points, reflecting the different times at which they received rescue therapy, entered GROWTH 95/96 or the LITHE extension phase, or withdrew from treatment Similar patterns were observed in the other groups (data not shown) 1000 1009 940 916 951 959 1050 1047 1046 837 830 681 20 571 722 500 510 563 330 344 214 22 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 W eek

13 Mejoría rápida y sostenida del cansancio: Clínicamente significativa después de la 1 ª infusión Placebo + FARME TCZ 8 mg/kg + FARME 9 8 7 6 DCMI=4.0 5 Cambio en la FACIT--Fatiga 4 En el estudio TOWARD, el tratamiento con tocilizumab (TCZ) mejoró significativamente las puntuaciones FACIT-Fatiga1. En situación basal, las puntuaciones medias FACIT-Fatigue fueron similares entre los grupos de tratamiento. Ambos grupos de tratamiento mostraron una mejoría de la FACIT-Fatiga a lo largo del tiempo, pero el efecto fue más pronunciado con TCZ comparado con los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) solos; la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para pacientes con artritis reumatoide (RA)2 de 4 en la FACIT-Fatiga sólo se alcanzó con 8 mg/kg TCZ más FARME. 1. http://www.facit.org 2. Insertar referencia. 3 2 1 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) DCMI, Diferencia clínica mínimamente importante Smolen J Intern J Rheum Dis 2008; 11(Suppl 1):A258abP2E-01

14 Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población del estudio OPTION: ITT) 16 Hemoglobina (x103 mg/dL) 15 14 13 12 11 Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Tiempo (semanas) Inicial <13 x103 mg/dl* 2 4 6 8 10 18 20 22 Inicial 13 x103 mg/dl* El tratamiento con tocilizumab (TCZ) aumentó significativamente los niveles de hemoglobina, comparados con el metotrexato (MTX) solo. Al inicio, los niveles medios de hemoglobina fueron de 13,6x103 mg/dl en cada grupo de tratamiento. Se observó un aumento en la hemoglobina en la semana 2 luego del tratamiento con 4 mg/kg de TCZ + MTX u 8 mg/kg de TCZ + MTX. Este aumento en la hemoglobina se sostuvo a través de las 24 semanas con 8 mg/kg de TCZ. No se observaron cambios notables en el grupo de MTX solo. Se evaluaron los cambios en la hemoglobina desde el inicio en pacientes con valores iniciales de hemoglobina por debajo del límite inferior normal (LIN) y ≥LIN (13x103 mg/dl). TCZ mejoró el nivel de hemoglobina de todos los pacientes independientemente de los niveles iniciales de hemoglobina; sin embargo, este efecto, fue más pronunciado en pacientes que tenían niveles de hemoglobina iniciales <13x103 mg/dl. * Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina 1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97

Media del cambio con respecto al valor basal Puntuación de la erosión TOCILIZUMAB inhibió significativamente la progresión radiológica en la Semana 52 p<0,0001 Placebo + MTX (n= 393) 1.2 1.1 TOCILIZUMAB 8 mg/kg + MTX (n= 398) 1.0 p<0,0001 0.8 0.7 74% inhibición p< 0,01 Media del cambio con respecto al valor basal 0.6 0.4 0.4 0.3 0.2 0.2 0.1 Puntuación Sharp– Genant total Puntuación de la erosión Puntuación del EEA EEA = estrechamiento del espacio articular Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14

A los 2 años, se mantiene la inhibición de la progresión radiográfica Cambio desde la situación basal en el indice Total Sharp-Genant (TSS) (Extrapolación lineal – excluidos datos de post-rescate and post-retirada) 0.5 1.0 1.5 2.0 Cambio medio desde la situación basal 2.5 TSS Indice de Erosión Indice de Estrechamiento del espacio articular Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX n= 294 343 353 1.96 0.58 0.37 1.24 0.34 0.22 0.72 0.24 0.15 71% 81% p<0.001 p<0.01 A B C Fleischmann R. et al. Arthritis Rheum 2009;60(10 Suppl); S238 (ab637)

Resumen y conclusiones eficacia TCZ es un fármaco muy eficaz para la AR1-5. Tasas de remisión consistentes en todo tipo de pacientes (MTX naïve, fallo a MTX, fallo a FAME, fallo a anti-TNF), tanto en monoterapia como combinado con MTX u otros FAMEs no biológicos1-5. Único biológico que ha demostrado superioridad a MTX en monoterapia4. Acción rápida y que aumenta con el tiempo7-8 Eficacia sobre: signos y síntomas, calidad de vida e inhibición del daño estructural1-5. Gran efecto sobre reactantes de fase y anemia inflamatoria1-5 1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97. 2Genovese M et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968–80. 3Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516–23. 4Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación). 5Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14. 6Boers y cols. 2009 (Manuscrito en preparación). 7Smolen JS et al Arthritis Rheum 2008;58(9SUPPL):S532 Ab 989. 8Ficha Técnica:< http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf>[20090326] . 17 17

El mayor programa en Fase III en AR que investiga todas las poblaciones de pacientes N= 2.715 completaron el estudio N=2,562 Incluidos en la fase de extensión a fecha de Octubre 20076 MTX-naïve/ 6 m MTX-free 24-sem signos y síntomas : AMBITION (N=673)1 DMARD-IR 24-sem signos y síntomas : TOWARD (N=1,220)2 TNF-IR 24-sem signos y síntomas: RADIATE (N=499)3 24-sem signos y síntomas: OPTION (N=623)4 MTX-IR 2-años daño estructural: LITHE (ongoing, N=1,196)5 1. Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2009 [epub]. 2. Genovese M, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:2968–2980. 3. Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516–23. 4. Smolen J, et al. Lancet 2008; 371:987–997. 5. Roche. Data on file. 6. van Vollenhoven RF, et al. ACR 24–29 October 2008; Poster 1670. Total N= 4.205 pacientes incluidos IR= respuesta inadecuada

Pacientes expuestos

Tocilizumab: perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos farmacodinámicos Perfil de seguridad evaluado en el mayor y más completo programa clínico fase III realizado con un agente biológico Las reacciones adversas más frecuentes con Tocilizumab fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y niveles aumentados de ALT1. La tasa de infección grave por 100 PA fue de 5,3 para Tocilizumab y 3,9 para FAME1. Sin aumentar en el tiempo (tasa de 3,9 por 100 PA en estudios a largo plazo)1 Similares a la observadas con anti-TNFs (5,32 por 100 PA)2,3 Bajas tasas de infecciones oportunistas1 Los datos obtenidos del análisis de larga duración (n=2439) procedentes de los estudios de extensión, mostraron una tasa de infecciones graves de 3,8 casos por 100 años de exposición, ligeramente inferior a la de los estudios controlados. Las tasas de reacciones infusionales y la inmunogenicidad de RoActemra es parecida a la de otros productos de diseño y via de administración similares 1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf 2Van Vollenhoven RF et al Arthritis Rheum 2008;58(SUPPLE9): S784-5;Abs 1670 3DDixon WG et al. Arthritis Rheum 2006;54(8):2368-76.

Tocilizumab: perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos farmacodinámicos Se observaron elevaciones transitorias de transaminasas, neutropenia transitoria e hiperlipidemia, efectos relacionados con el mecanismo de acción de Tocilizumab1. En general, estas alteraciones no se tradujeron en manifestaciones clínicas y fueron en su mayoría reversibles. Neutropenia grado III en ~ 3,0% de los pacientes, habitualmente transitoria y sin asociación a infecciones Sin incremento de los episodios cardiovasculares, con normalización de niveles lipídicos bajo tratamiento con agentes hipolipemiantes Elevaciones transitorias de ALT/AST en el 6,5% de pacientes (1,5% en rama placebo+FAME) Recomendaciones para su seguimiento y manejo descritas en ficha técnica1 Los datos obtenidos del análisis de larga duración (n=2439) procedentes de los estudios de extensión, mostraron una tasa de infecciones graves de 3,8 casos por 100 años de exposición, ligeramente inferior a la de los estudios controlados. Las tasas de reacciones infusionales y la inmunogenicidad de RoActemra es parecida a la de otros productos de diseño y via de administración similares 1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf

Tocilizumab: Inhibición de la IL-6 Primer inhibidor de IL-6, citoquina más abundante en el sinovium reumatoide y factor clave en la inflamación crónica y la inmunidad Fármaco eficaz con elevadas tasas de remisión consistentes en diferentes perfiles de pacientes. Único biológico que ha presentado superioridad frente a MTX en monoterapia Rápido inicio de acción y eficacia incremental en el tiempo Beneficios adicionales en manifestaciones sistémicas de la AR (anemia, fatiga) Perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre como manejar los efectos farmacodinámicos observados con este fármaco