Inmunoestimulación vía oral Dr. Arnoldo Quezada L. Facultad de Medicina Universidad de Chile Hospital Dr. Exequiel González Cortés

Deficiencia de Zinc  número y función de linfocitos T Desviación de la respuesta hacia TH2 Reducción de la formación de anticuerpos especialmente neoAg (mayor compromiso de LB naive que LB de memoria)  actividad citotóxica de células Natural killer (NK)  fagocitosis y destrucción intracelular en granulocitos, monocitos y macrófagos  Activación de mastocitos vía FcR  número y reclutamiento de neutrófilos Células dendríticas y activación vía lipopolisacáridos LPS (receptores Toll)

Receptores Toll-like, LPS y Zn LPS activa TLR-4, regula proteínas y moléculas co-estimulatorias, producción y liberación de citoquinas pro-inflamatorias (TNF) Zinc puede inhibir secreción de citoquinas pro-inflamatorias En modelos experimentales Zn protege del shock inducido por LPS y daño hepático El daño hepático es más severo en animales deficientes de Zn Rol en inflamación y autoinmunidad

“Zinc Supplementation for Prevention or Treatment of Childhood Pneumonia: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials” 8 estudios con 11701 participantes sugieren que la suplementación con Zn no previene la ocurrencia de neumonía 2 estudios con 2230 participantes reportaron que ZN disminuye las neumonías 1 estudio con 800 participantes mostró aumento de incidencia y prevalencia en neumonía No hay evidencia que avale efecto favorable de la adición de Zn al tratamiento antimicrobiano 1 estudio mostró incremento de 2.4 veces en readmisiones por neumonía cuando se usó Zn más AB Mathew JL. Indian Pediatrics 2010

Reducción en mortalidad “Preventive zinc supplementation in developing countries: impact on mortality and morbidity due to diarrhea, pneumonia and malaria” 18 estudios de suplementación de zinc preventiva en niños menores de 5 años por más de 3 meses Reducción en mortalidad por diarrea 13% por neumonía 15% Sin efecto en mortalidad por malaria Yakoob et al. BMC Public Health 2011

“Zinc supplements for preventing otitis media” 12 ensayos En ensayos de niños sanos de comunidades de bajos ingresos: 2 ensayos (3191 participantes), no demostraron una diferencia significativa entre los grupos de suplemento de zinc y de placebo 1 ensayo mostró una tasa de incidencia significativamente inferior de otitis media en el grupo de zinc Un ensayo pequeño de 39 neonatos que recibieron tratamiento para la desnutrición grave indicó un beneficio del zinc Abba K et al. Cochrane Database System Rev 2010 CD006639

Probióticos Son microorganismos vivos que administrados en cantidades suficientes benefician la salud del huésped PREBIOTICO es todo ingrediente alimentario, no digerible, que estimula selectivamente el crecimiento y la actividad de una o de un número limitado de bacterias en el colon y beneficia la salud del huésped SIMBIOTICOS son productos que contienen ambos elementos: probióticos y prebióticos

Mecanismos de acción Inhibición de la adhesión de microorganismos a las células del epitelio intestinal Modificación de toxinas liberados por patógenos o de sus receptores celulares Competición por nutrientes esenciales para los agentes microbianos Modificación de otras funciones intestinales Acciones sobre la respuesta inmune capacidad de inmunomodulación producción de sustancias antimicrobianas

Respuesta inmune La regulación de la respuesta depende de varios factores: características específicas de la cepa probiótica características del huésped como inmadurez inmunológica, contacto de los antígenos con el tejido linfoide de la mucosa e integridad de la barrera intestinal En las enfermedades alérgicas: modifican la respuesta inmunológica alterada de los enfermos atópicos redireccionan la respuesta Th2 hacia Th1 y reducen la actividad Th2

Estudios clínicos 326 niños entre 3 y 5 años de edad recibieron Lactobacillus acidophilus solo o combinado con Bifidobacterium animalis dos veces al día durante 6 meses: menor frecuencia y menor duración de fiebre, tos o rinorrea menos tratamientos antibióticos menos ausentismo a guarderías en forma significativa en relación al placebo 72 menores de 2 años recibieron diariamente Lactobacillus rhamnosus GG y Bifidobacterium lactis Bb-12 o placebo hasta los 12 meses: reducción de otitis media aguda y del uso de antimicrobianos entre los 7 y 12 meses en los niños que recibieron probióticos comparado con el grupo placebo Leyer GJ et al. Pediatrics 2009;124:e172–e179

EC y metanálisis 251 niños entre 3 y 12 años recibieron leche fermentada con Lactobacillus casei o placebo diariamente durante 20 semanas: reducción de la duración e incidencia de infecciones respiratorias altas y bajas en aquellos niños/as que tomaron el probiótico METANALISIS: efecto de diferentes probióticos (Lactobacillus, Bifidobacterium o Enterococcus faecalis no patógeno) en la prevención de infecciones respiratorias: 14 estudios randomizados y controlados que incluían sujetos sanos o con infecciones respiratorias recurrentes Hubo efectos beneficiosos en la severidad y duración de síntomas pero sin disminución de la incidencia Vouloumanou EK et al. International J Antimicrobl Agents 2009;34:197.e1–e10

Enfermedades alérgicas 187 prescolares entre 2 y 5 años con asma y/o rinitis recibieron 12 meses formula fermentada con L casei o placebo: sin cambios en los asmáticos; los episodios de rinitis fueron significativamente menos frecuentes en el grupo tratado 1223 mujeres embarazadas alérgicas recibieron probióticos o placebo durante 2 a 4 semanas antes del parto Los bebés recibieron el mismo probiótico que sus madres más un prebiótico o placebo A los 2 años se evaluó incidencia de alergia alimentaria, eczema, asma y rinitis alérgica Los niños tratados con probióticos no mostraron menor incidencia de enfermedades alérgicas, excepto en reducción de eczema atópico Los lactobacilos y bifidobacterias colonizaron con mayor frecuencia el intestino de los niños tratados con probióticos → efecto modulador de la microbiota intestinal para prevenir el eczema en lactantes de alto riesgo Kukkonen K et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:192-8

Enfermedades alérgicas II 20 niños atópicos tratados 30 días con dos cepas de Lactobacillus: cambios en su enfermedad en un solo paciente, aumento en el porcentaje de LT CD4+, en la producción de IL-12 e IL-10 y en la actividad de células NK in vitro 131 niños entre 6 y 24 meses con al menos 2 episodios de sibilancias e historia de alergia familiar recibieron durante 6 meses Lactobacillus rhamnosus (LGG) o placebo: Se evaluó necesidad de inhaladores, días libres de síntomas, IgE total y específica, eosinófilos, proteína catiónica y TGF Se encontró menos episodios de asma y menor sensibilización a aeroalergenos con diferencias significativas en el grupo tratado Rose MA et al. Clin Exp Allergy 2010;40:1398

Enfermedades alérgicas III Escolares de 6 a 12 años n= 49 o placebo n=56 con asma y rinitis Suplementación diaria con Lactobacillus gasseri A5 por 8 semanas Evaluando PEF, cartilla diaria de síntomas, IgE total, producción de citoquinas: Se encontró aumento de función pulmonar y PEF significativo, disminución en score de síntomas Reducción en TNF, IFN, IL-12 e IL-13 Chen YS et al. Pediatr Pulmonol 2010;45:1111–1120

Simbióticos 90 lactantes < 7 meses con DA con fórmula AH con Bifidobacterium breve y una mezcla de un prebiótico vs. la misma fórmula sin simbiótico durante 12 meses Se evaluó síntomas respiratorios, uso de medicamentos, IgE total y específica Las sibilancias frecuentes o sibilancias/respiración ruidosa no asociadas a resfríos fueron significativamente menos frecuente en el grupo que recibió simbióticos Menos niños requirieron medicamentos para asma Ningún niño tuvo IgE específica para gato vs 15% en el grupo sin simbióticos → el uso de simbióticos previenen manifestaciones de asma en niños con DA van der Aa LB et al. Allergy 2011; 66: 170–177

Conclusiones Los probióticos podrían tener un lugar en reducir el desarrollo, disminuir la morbilidad y reducir los síntomas de las enfermedades alérgicas Existen muchas áreas no resueltas: cepas más efectivas conveniencia de utilizar una o más cepas asociadas o no a prebióticos mejor momento para administrarlos (prenatal, en recién nacidos de alto riesgo) como preventivos de la sensibilización o durante la enfermedad como adyuvantes dosis y tiempo de administración más apropiados Han demostrado seguridad y no presentan efectos adversos de relevancia Considerando la heterogeneidad de los estudios, se necesitan más ensayos clínicos para una recomendación general de aplicación terapéutica

Mecanismo de acción de los inmunoestimulantes orales Sistema Inmune Adaptativo (Específico) ↑Actividad de linfocitos T colaboradores (CD4) Células dendríticas Inmunoglobulinas: IgA Linfocitos B Linfocitos T citotóxicos Placas de Peyer Estimulación del Sistema Inmune Actividad antiviral y antibacteriana en mucosa de la vía aérea Células NK Administración Inmunoestimulante por vía oral ↑ Número y actividad de macrófagos Sistema Inmune Innato (Inespecífico)

Estimulación de inmunidad innata fagocitosis  Atracción de neutrófilos Macrófagos Activación via TLR Activación de macrófagos Activación de células NK Destrucción de células infectadas por virus Célula dendrítica Inducción de Inmunidad Adaptativa Zelle-Rieser et al, 2001 Immunol Letters, 76, 63-67 Lusuardi et al, Eur. Respir Rev.,1996, 6, 36, 182-5 and 2002, Eur Resp J, 19, 785-6 Emmerich et al, Respiration, 1990, 57, 90-99 Wybran et al., 1989 Immunopharmacol and Immunotoxicol, 11, 1, 17-32 20

Estimulación de Inmunidad Adaptativa Plasmocitos Proliferación policlonal Producción de anticuerpos y opsonización estimulación Células Dendríticas Linfocitos T activación  producción de citokinas potente reacción Genel et al, Cur ther Res., 2003, 64, 8, 600-15 Bowman et al, Infection and Immunity, 2001, 3719-27 Lusuardi et al, Eur. Respir Rev.,1996 and 2002 , Eur Resp J, 19, 785-6 Huber et al, Int. J. Eur J Med Res, 2005, 10, 209-17 Puigdollers et al, Respiration, 1980, 40, 142-149 Byl et al, J Interferon and cytokines Res,1998, 18, 817-21 Quezada et al, J Inv Allergol Clin Immunol., 1999, 9, 3, 178- 82 21

Promedio Ig Variación p “Effect of bacterial antigen lysate on IgG and IgA levels in children with recurrent infections and hypogammaglobulinemia” 14 niños con infecciones recurrentes + hipogamaglobulinemia vs. control Broncho Vaxom 1x60-90 días vs placebo Evaluación clínica y niveles de IgG e IgA Promedio Ig Variación p PreT PostT % IgG 707 1022 +44% <0.01 IgA 41 83 +100% <0.01 Quezada A et al. J Invest Allergol Clin Immunol 1999

Niveles séricos de IgG e IgA antes y después de tratamiento con OM 85BV

Jara-Perez (2000), Mexico: Prevención de IRAs Diseño - Randomizado, doble ciego, placebo-controlado (6 meses) 200 niños entre 6 -13 años con IRAs Inclusión: 5 IRAs en los últimos 6 meses - Broncho-Vaxom® vs placebo: 1 caps por 10 ds / mes por 3 meses - 3 meses seguimiento Jara-Perez JV , Berber A Clinical Therapeutics 2000;22:748-759

Broncho-Vaxom® vs placebo Jara-Perez (2000): Prevención de IRAs Broncho-Vaxom® vs placebo 1. Menor incidencia de IRAs:↘ 51 - 68% (p<0.001) Infecciones Respiratorias Altas y Otitis +++ Sin infecciones bajas en el grupo con Broncho-Vaxom® 299 25 300 25 p<0.001 273 p<0.001 250 20 200 ↘52% ↘51% 15 150 143 135 ↘68% 10 08 100 50 5 - Placebo - BV Total IRAs IRAs altas Otitis Jara-Perez JV, Berber A. Clinical Therapeutics 2000;22:748-759

Duración tratamientos concomitantes Jara-Perez (2000): Prevención de IRAs Broncho-Vaxom® vs placebo OM 85BV Placebo IRAs promedio 1.0 (0.0-3.0) 3.0 (2.0-4.0) Duración días 5.0 (0.0-19.0) 19.0 (12.0-31.0) Promedio curas ATB 1.0 (0.0-3.0) 2.0 (1.0-4.0) Promedio otros fármacos 1.0 (0.0-3.3) 2.0 (2.0-4.0) Duración tratamientos concomitantes 5.0 (0.0-27.1) 24.0 (11.1-35.0) Promedio días ausentismo 0.0 (0.0-4.6) 3.0 (12.0-7.0) Jara-Perez JV, Berber A. Clinical Therapeutics 2000;22:748-759

Schaad (2002), Switzerland and Germany: Eficacia y seguridad en IRAs Diseño - Randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (6 meses) - 220 niños entre 3 – 8 años IRAs (> 3 infecciones) M1 M2 M3 M4 M5 M6 - Broncho-Vaxom® vs placebo: 1 caps/d por 1 ms/ 1 ms descanso, 1 caps/10 ds por 3 meses - Seguimiento 1 mes - Punto de corte primario: reducción IRAs Schaad UB et al. Chest 2002;122:2042-2049

Eficacia y seguridad en IRAs Schaad (2002): Eficacia y seguridad en IRAs Broncho-Vaxom® vs placebo En niños entre 3 y 8 años con IRAs frecuentes: Dos veces menos riesgo de desarrollar infecciones ( ≥ 3) con Broncho-Vaxom® Odd ratio* = 0.51 al mes 5 % patients with infections ≥ 3 Cumulated % of patients reporting 3 or more URTIs during the study period 50 p<0.05 45 p<0.01 ↘24% 40 35 ↘38% 30 p<0.01 25 ↘57% 20 - Placebo - BV 15 ↘75% 10 5 M1 M2 M3 M4 M5 M6

Duración del estudio 7 meses “Double-blind, placebo-controlled, randomised multicenter study of OM-85 (Broncho-vaxom®), an immunostimulant, in paediatric recurrent upper respiratory tract infections” Duración del estudio 7 meses 399 niños randomizados 2 a 6 años con IRA recurrente mínimo 4 episodios por año durante el año anterior al estudio Activos: 198 / Placebo: 201 V1 Month 4 Month 3 Month 2 10 Month 1 30 days Months 6 and 7 V2 V3 V4 V5 V7 Follow-up period Treatment period Treatment No treatment V6 Month 5 Schaad et al. European Society Pediatric Infectious Diseases 2010

Resultados Conclusiones “DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMISED MULTICENTER STUDY OF OM-85 (BRONCHO-VAXOM®), AN IMMUNOSTIMULANT, IN PAEDIATRIC RECURRENT UPPER RESPIRATORY TRACT INFECTIONS” Resultados Promedio de IRAS durante el periodo de tratamiento (150 días) significativamente menor en el grupo con BV vs placebo (1.97 vs 2.42; ANOVA p=0.0016) Grado de severidad y duración de IRAS significativamente menor (p=0.0029, p=0.0002). Menor consumo de AB (p < 0.0001). BV bien tolerado. Efectos adversos más frecuentes en el grupo placebo Conclusiones BV reduce significativamente el promedio, severidad y duración de IRAS en niños con infecciones recurrentes Seguridad y tolerancia excelentes

“The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children” 75 niños con sibilancias recurrentes 1- 6 años de edad OM-85 BV o placebo (1 capsula/día por 10 días por 3 meses Niños tratados tuvieron menos episodios de sibilancias: diferencia 2.18 por año, 37% de reducción (p < .001). Reducción en IRAs (p < .001) Duración de los episodios de sibilancias 2 días menos (p < .001) Razi CH et al. J Allergy Clin Immunol 2010;126:763-9

“OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review”

Broncho-Vaxom® Resumen: IRAs recurrentes en niños  Número de recurrencias (rinitis, faringitis, amigdalitis, sinusitis, otitis media, bronquitis) Efectivo durante el período de tratamiento (Paupe J, 1991)  50% en el número de IRAs (Jara-Perez JV 2000, Schaad 2002, 2005)  48% riesgo de presentar 3 IRAs (Collet, 1993)  41 - 45% en uso de ATB y  en duración tratamiento (Gutierrez-Tarango 2001)  37 % ausentismo escolar Del-Rio-Navarro BE, 2007 The Cochrane Collaboration

Perfil de seguridad de Broncho-Vaxom® Comercializado desde hace 30 años: alrededor de 3.5 millones de enfermos tratados por año en todo el mundo (adultos y niños) * Alrededor de 3 reportes de efectos colaterales por cada 100.000 enfermos tratados. Incidencia 1.43/100.000 niños; 1.09/100.000 adultos * 622 casos reportados de eventos adversos desde 1990 Efectos adversos reportados en 19.3% en grupos tratados versus 19.4% en grupo placebo Source : Broncho-Vaxom ® - latest PSURs / Risk management Plan / DrugWatch database

Muchas gracias...