Señalización celular

OBJETIVOS 1. Diferenciar los tipos de señalización celular 2.Clasificar los ligandos en función de su naturaleza química. 3.Clasificar los receptores implicados en procesos de señalización celular de acuerdo a sus características estructurales. 4.Explicar la función de los segundos mensajeros. 5.Explicar los procesos de transducción de señales intracelulares. 6.Interpretar los diferentes mecanismos implicados en la muerte celular programada.

El mecanismo básico requiere un ligando (molécula señalizadora) que se une a su receptor (molécula receptora) que convierte la señal extracelular en una señal intracelular (transducción + molécula efectora). Este proceso es denominado transducción de la señal y puede ocurrir de varias formas

Transducción de señales: la presencia de una señal extracelular puede producir cambios en el estado intracelular sin que la señal inicial pase a través de la membrana plasmática. Cascada de señalización: permite la amplificación, modulación, y la distribución de la señal dentro de la célula.

COMUNICACIÓN CELULAR MEDIANTE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR SE LLEV A CABO EN 6 ETAPAS Síntesis: de la molécula señalizadora (ligando). 2. Liberación: de la molécula señalizadora por la célula. 3. Transporte: de la señal hacia la célula diana. 4. Detección de la señal: por el receptor específico. 5. Respuesta: cambio celular (metabolismo, motilidad, diferenciación, proliferación, supervivencia, desarrollo). Desencadenado por la unión receptor-ligando. 6. Retirada de la señal: la respuesta es temporal.

Características de la Cascada de Señalización Intracelular 1.Transferencia física de la señal (RECEPTORA) del sitio de recepción – membrana plasmática o citosol – hacia la maquinaria celular donde ocurrirá la respuesta. 2.Transformación de la señal (TRANSDUCTORA) en forma molecular con propiedad de provocar una respuesta. 3.Amplificación de la señal (EFECTORA) de una forma suficiente para provocar la respuesta, de modo que muy poca cantidad de moléculas es suficiente para provocar una respuesta en la célula. 4. Distribución de la señal (INTEGRADORA) hacia varios sitios en el interior de la célula con el fin de influenciar diversos procesos simultáneamente. 5. Cada etapa del proceso de señalización podrá ser modificada o alterada (MODULADORA) por otros factores mientras se produzca la señal.

Tipos de señalización célula a célula Señalización endocrina (hormonas) Señalización paracrina Señalización autocrina Señalización celular

Tipos de señalización celular

Tipos de señalización celular

ejemplos de Señalización para/auto/endocrina Regulación mediante cambios de niveles de algunos constituyentes de la sangre (liberación de insulina regulada por [glucosa]sangre) = Endocrina. Mastocitos secretan histamina dilatación de arteriolas locales flujo sanguíneo local =Paracrina. Prostaglandinas secreción de prostaglandinas de las células vecinas (paracrina) pero también en las células iniciadoras de la respuesta (autocrina) – “positive feedback”

Señalización y Respuesta Celular Generalmente, las células necesitan múltiples señales para una determinada respuesta. Las respuestas se relacionan con: a) Supervivencia y/o metabolismo normal. b) Proliferación c) Diferenciación e) Muerte celular

¿Por que es importante la señalización intracelular ?

Durante desarrollo: diferenciación y especialización celular. Para el reconocimiento de los procesos en la división celular (ciclo celular). Neurotransmisión. Regulación del metabolismo celular. Supervivencia y muerte celular

Moléculas señalizadoras ligandos Hormonas esteroideas: testosterona, estrógeno, y progesterona, glucocorticoides, mineralocorticoides. Hormonas tiroideas. Vitamina D3, ácido retinoico. Gases: NO y CO. Neurotransmisores: Acetilcolina, dopamina, epinefrina, serotonina, histamina, glutamato, glicina, GABA. Hormonas peptídicas, neuropéptidos y factores de crecimiento. Eicosanoides: prostaglandinas, protaciclinas, tromboxano, leucorienos. Factores de Crecimiento

Moléculas señalizadoras Las moléculas señalizadoras son hidrofílicas y no tienen la habilidad de difundir a través de la MP. Necesitan de un receptor de superficie celular que genera una señal intracelular en la célula diana. Algunas moléculas señalizadoras hidrofóbica (hormonas) pueden difundir a través de la MP y unirse a receptores intracelulares localizados en el núcleo o en el citoplásma de la célula diana.

LA MISMA SEÑAL PUEDE PRODUCIR DIFERENTES RESPUESTA EN DIFERENTES CÉLULAS. ACETILCOLINA

Acción del estrógeno. A. Estrógeno Factores de transcripción

Regulación mediada por la hormona tiroidea Señalización celular Regulación mediada por la hormona tiroidea B. Receptor de hormona tiroidea

GASES COMO SEÑALIZADORES Moléculas señalizadoras GASES COMO SEÑALIZADORES Oxido nítrico (ON): Altera la actividad de enzimas dianas. Terminal nerviosa Liberación Ac Pared vasos sanguíneos Células endoteliales Síntesis de NO Células vecinas del músculo liso “Fe” Guanilato ciclasa Síntesis de GMPc Relajación de las células musculares Dilatación de los vasos sanguíneos

Óxido nítrico se une directamente a una enzima intracelular (guanilato ciclasa) con respuesta rápida e inmediata.

Hormonas peptídicas y factores de crecimiento Moléculas señalizadoras Hormonas peptídicas y factores de crecimiento

Eicosanoides: Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxano, Moléculas señalizadoras Eicosanoides: Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxano, Leucotrienos. Unión a receptores de superficie celular Agregación plaquetaria Inflamación Contracción del músculo liso

Síntesis y estructura de los eicosanoides Moléculas señalizadoras ciclooxigenasa

Receptores de superficie

Tres grandes familias (4 clases): Cuando activados generan la cascada de señales. Recetores de Canales Iónicos – el reconocimiento del ligando conlleva a la apertura o cierre de canales iónicos y la generación de la señal. Receptores Acoplados a Proteína G - el reconocimiento del ligando conlleva a la activación de la proteína G y de la cascada de señales. Receptores con Actividad Enzimática receptores asociados a tirosina-quinasas receptores con actividad enzimática intrínseca.

I) Receptores asociados a proteínas G Activación Hormonal de la adenilato ciclasa

Regulación de la proteína G

Características de la proteínas G Receptores Proteínas heterotriméricas En el estado inactivo, Alfa se une al GDP formando un complejo con Beta-Ganma y se activan con el intercambio GDP por GTP de la subunidad Alfa. Ambas subunidades separadas interaccionan con sus dianas. Existen diversidad de proteínas G. Por ejemplo: Proteínas G que regulan moléculas dianas Proteínas G que regulan canales iónicos

II) Receptores proteína-Tirosina Quinasa

Proceso de señalización de los receptores proteína – tirosina-quinasa AUTOFOSFORILAZIÓN Receptores

Constituyen un mecanismo de regulación. Importancia de la autofosforilación de los receptores en la señalización Receptores Constituyen un mecanismo de regulación. La fosforilación de los residuos de tirosina que no pertenecen al dominio catalítico, generan sitios de unión para otras proteínas.

Dominios SH2 Fosfotirosina Receptores

III) Superfamilia de receptores de citoquinas y Proteína-tirosina quinasa no receptora Familia de las Janus “JAK”

Señalización a partir de receptores de citoquinas NO catalítico Se activan, lo que proporciona sitios de unión para proteínas señalizadoras con dominios SH2

Receptores asociados a otras actividades enzimáticas Proteínas tirosinas fosfatasas Proteína-serina treonina Proteínas guanilato ciclasas

2. Vías de transducción intracelular de señales Transducción de la señal 2. Vías de transducción intracelular de señales

Derivados de los fosfolípidos Transducción de la señal Segundos mensajeros. AMPc, GMPc, Derivados de los fosfolípidos

Regulación de la proteína Transducción de la señal Regulación de la proteína Quinasa A

Regulación del metabolismo del glucógeno Transducción de la señal

activa la transcripción de GENES Transducción de la señal Aumento de AMPc activa la transcripción de GENES Supervivencia y diferenciación de diversos tipos de células animales

Transducción de la señal b) GMPc Canales iónicos

c) Segundos mensajeros derivados de fosfolípidos de membrana Transducción de la señal

Activación de la fosfolipasa C por proteínas tirosina-quinasa Transducción de la señal Activación de la fosfolipasa C por proteínas tirosina-quinasa

Transducción de la señal Movilización de Ca mediada por IP3 Calcio calmodulina

VÍA DE LAS MAP QUINASAS “ERK” Proteínas activadas por mitógenos Ser-Tre quinasa Proteínas activadas por mitógenos Transducción de la señal

Mecanismo de acción Ras posterior a los receptores proteína tirosina quinasa Transducción de la señal

REGULACIÓN DE LAS PROTEÍNAS Ras * Transducción de la señal

Inducción de genes tempranos

Vía de las JAK/STAT Transducción de la señal