Fármacos Parasimpaticolíticos. (PSL) Fármacos antagonistas muscarínicos CABRERA MORALES JORGE LIZANDRO.

Sistema Nervioso Parasimpático. El sistema nervioso parasimpático, se relaciona con procesos de descanso y su activación está orientada al ahorro de energía. Este le da prioridad a la digestión (aceleración de los movimientos digestivos y secreción de enzimas), de manera que el cuerpo pueda contar con las materias primas necesarias energéticas. Así, la activación parasimpática produce, entre otras cosas, la disminuición del ritmo cardíaco, aumento en la secreción de enzimas digestivas y de insulina, entre otras

Se conocen cinco subtipos de receptores muscarínicos, que se designan con una M (muscarínicos) seguido por un número: Receptor M1, abunda en el encéfalo y en las ECL (células semejantes a los enterocromafines) (aumenta el IP3 y calcio). Receptor M2, abunda en el corazón (disminuye el AMPc). Receptor M3, se encuentra en el tejido glandular y el músculo liso. Receptor M4, abunda en el páncreas y el pulmón. Receptor M5, se cree que actúa a nivel de las glándulas salivales y el músculo ciliar.

Fármacos Parasimpaticolíticos. Son derivados de la familia de las solanáceas: como belladona, mandragora, beleño o estramonio, etc. Estos fármacos, inhiben las acciones de la acetilcolina, originadas por la activación de receptores muscarínicos; de manera tanto competitiva como reversible. Puesto que sólo los compuestos derivados de amonio cuaternario o amina terciaria, interfieren con las acciones de acetilcolina en los receptores, los fármacos PSL, poseen estas estructuras base.

Clasificación Atropina y escopolamina Homatropina, metescopolamina, Naturales Según su origen Homatropina, metescopolamina, Pirenzepina, ipratropio, Tiotropio, tropicamida, diciclomina, Etc. Sintéticos o Semisintéticos

ATROPINA ESCOPOLAMINA ACETILCOLINA

Mecanismo de Acción. Los anticolinérgicos se comportan como antagonistas competitivos de la acetilcolina y otros estimulantes muscarínicos, pero son poco selectivos afectan a todos los receptores M1,M2 y M3. Las acciones de la atropina y sus análogos, sobre el SNC; se deben al bloqueo de la neurotransmisión colinérgica.

Músculo cardíaco.

Que sucede… Señalización por AMPc.La unión del agonista al receptor activa una proteína G, cuya subunidad αs-GTP estimula a la enzima adenilciclasa, localizada en la parte interna de la membrana celular, misma que cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. El AMPc se une con las subunidades reguladoras de la PKA y promueve la separación de las mismas, permitiendo el efecto de las subunidades catalíticas. La PKA activada fosforila diversas proteínas, entre ellas canales iónicos y proteínas reguladoras de la transcripción de genes, entre ellos los que codifican para la propia síntesis de canales iónicos. Se activan también canales de K+ provocando su salida. Esto da lugar a la hiperpolarización de la membrana, reducción de la contracción y frecuencia cardíacos.

Intestino.

Señalización por IP3/diacilglicerol (DAG) Señalización por IP3/diacilglicerol (DAG). La activación muscarinica estimula la proteina G, que desencadena la accion de la fosfolipasa C, produciendo diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3) este mismo se difunde hasta receptores específicos localizados en depositos intracelulares de Ca++, liberando los iones y provocando como consecuencia la contracción muscular. En células musculares lisas/intestino. Proceso parecido al que se lleva a cabo en glandulas secretoras con receptores M3.

Acciones Farmacológicas. Los PSL inhiben los efectos del estímulo parasimpático y de los parasimpaticomiméticos bloqueando de forma competitiva y reversible los receptores muscarínicos. Órgano Acetilcolina Fármacos antagonistas muscarínicos Pupila Contracción Dilatación Corazón Bradicardia Taquicardia Bronquios Bronquio constricción Bronco dilatación Esfínter intestinal Relajación Constricción Vasos músculo esqueléticos Tubo digestivo Aumento peristaltismo Disminución del peristaltismo Arterias del corazón Vaso dilatación Vaso constricción Glándulas digestivas Aumenta su secreción Disminuye su secreción Glándulas sudoríparas aumenta su secreción disminuyen su secreción

Indicados para: Situaciones de hiperactividad intestinal: espasmos agudos (cólicos), colon irritable y diarreas incontrolables. Síndrome de vejiga hiperactiva, provocada por contracciones durante el llenado, incrementando la frecuencia y urgencia en las micciones, y en algunos casos de incontinencia. Como preanestésico, para impedir las secresiónes salivales y traqueobronquiales. Aplicaciones oftálmicas, provocan midriasis y ciclopejía, con fines de explorar el cristalino y fondo del ojo. Enfermedad cardíaca. Ulcera gastrointestinal. Enfermedades respiratorias.

Farmacocinética. Tiempo de vida medio Escopolamina: 4 horas y 2.5 horas para la atropina. Absorción Buena en tubo digestivo y cualquier otra vía excepto piel. Distribución Hacia todos los tejidos, atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. También aparece en leche materna. Biodisponibilidad <50% Eliminación Renal, en forma libre o metabolitos, en menos de 48 horas. **derivados del nitrógeno cuaternario se absorben mucho menos y penetran con dificultad la barrera hematoencefálica.

Antimuscarínicos Sintéticos y semisintéticos. La actividad tan intensa de los alcaloides obtenidos de la belladona; es precisamente lo que ocasiona que sea inespecífica pues bloquea altamente los receptores M1,M2,M3,M4 y M5. Además de su accesibilidad todos los órganos y al SNC. Esto condujo a buscar derivados que presenten mayor afinidad.

Ipratropio y tiotropio. Compuestos de amonio cuaternario. Selectivos para bloquear receptores M1 y M3. Por inhalación, sus efectos son casi exclusivamente para vías respiratorias. Causando broncodilatación sostenida y reduciendo la producción de secreción. Se pueden utilizar junto con agonistas ß2-adrenérgicos, en el tratamiento del ataque agudo del asma y EPOC.

Homatropina y tropicamida. Dirigida a receptores M5. de aplicación tópica con fines oftalmológicos. Provocan midriasis y ciclopejía, con fines de explorar el cristalino y fondo del ojo. **la atropina, causa efecto similar pero por largos periodos, incluso días, por eso se prefiere usar otro tipo de fármaco, de acción mas breve. Diciclomina. Para receptores M3. Relaja la fibra muscular lisa, se puede emplear con fines espasmolíticos.

Pirenzepina. Bloquea la secreción gástrica sin necesidad de modificar la frecuencia cardíaca. Si bien las células parietales de la mucosa gástrica (secretoras del ácido gástrico) no muestran afinidad por la pirenzepina, la acción bloqueante se debe al bloqueo de receptores M1, en las neuronas posganglionares, responsables de hacer sinapsis sobre las glándulas. Darifenacina. Es un antagonista M3, selectivo, utilizado en el tratamiento de “vejiga hiperactiva”

Resumen. Son los PSL derivados de la familia de las solanáceas: como belladona, mandragora, beleño o estramonio, etc. Estos fármacos, inhiben las acciones de la acetilcolina, originadas por la activación de receptores muscarínicos; de manera tanto competitiva como reversible. Tienen como estructura base el nitrógeno terciario o cuaternario. Atropina y escolpolamina, son alcaloides naturales, que bloquean altamente los receptores M1,M2,M3,M4 y M5. Generando efectos no deseados por el contrario los derivados sintéticos y semisintéticos bloquean receptores específicos. Como ejemplo: Ipratropio y tiotropio, fármacos selectivos para bloquear receptores M1 y M3, son utilizados junto con agonistas ß2-adrenérgicos, en el tratamiento del asma y EPOC. Los PSL son utilizados en diferentes áreas, tratando padecimientos respiratorios, gástricos, oftálmicos y cardíacos.