42º Congreso de Medicina Respiratoria – AAMR 10-13 de Octubre 2014 Inmunosupresión (IS) en Enfermedad Pulmonar Difusa con actividad autoinmune PRO - CON Dra. Valentina Di Boscio Instituto de Rehabilitación Psicofísica - IREP -

Declaración de conflictos de interés 42º Congreso de Medicina Respiratoria – AAMR 10-13 de Octubre 2014 Declaración de conflictos de interés Habitualmente SI tratamos las NI con actividad autoinmune. Hospital IREP, GCBA Asesora Médica del Laboratorio AstraZeneca Argentina Ningún otro conflicto que declarar

¿A qué llamamos NI con actividad autoinmune sistémica?

Reconocimiento de actividad autoinmune sistémica en NI: “Formas Frustras de ETC” Propuesta de “ETC-Pulmón dominante” (Lung- Dominant CTD) Fischer A. Chest 2010; 138: 251-256 Propuesta de “NI con características autoinmunes” (Autoimmune-Feature ILD) Vij R. Chest 2011; 140: 1292-1299. ETC Pulmón Dominante: Agregados linfoideos con centros germinales Densos depósitos de colágeno perivasculares Pleuritis extensa Infiltración plasmática prominente

ETC-Pulmón dominante: Criterios Diagnósticos Propuesta teórica con la intención de ser testeada. Búsqueda multidisciplinaria de la ETC oculta/frustra. Serologías especificas (uso de FR ni ANA solamente con altos títulos y patrón de IF) Ó Características histológicas particulares de bx pulmonares, además de NSIP o LIP + Manifestaciones extra torácicas sutiles o inexistentes Fischer A. Chest 2010; 138: 251-256.

NI con características Autoinmunes: Criterios Diagnósticos Criterios similares a los de Kinder et al. Estudio prospectivo de cohorte, 1.7 años de seguimiento. Objetivo: describir la prevalencia, características y sobrevida de pacientes con NI AI. 200 pac NI: 42 otras causas, 63 NI AI (32%), 58 FPI (29%) y 37 NI ETC (19%). Vij R. Chest 2011; 140: 1292-1299.

NI con características Autoinmunes Estudio de cohorte prospectiva, 1.7 años de seguimiento. 200 pac NI: 42 otras causas, 63 NI AI (32%), 58 FPI (29%) y 37 NI ETC (19%). NI AI (n=63) FPI (n=58) NI ETC (n=37) Valor p Sexo femenino 26 (41%) 15 (26%) 28 (76%) < .01 Edad 66 + 10 69 + 8.2 54 + 14,6 Media FVC % 64.2 + 19 68 + 15.5 63.4 + 21.4 NS Media Dlco % 46.8 + 18.2 49.2 + 15.7 52.4 + 19.7 TAC típica de UIP 62% 90% 38% Bx Qx 31: 80% UIP 23: 100% UIP 11: 72% UIP Vij R. Chest 2011; 140: 1292-1299.

FPI con Auto Ac positivos Recomendación: Utilizar ANA > 1:320 con patrón de tinción FR > 60 UI/ml Anti CCP Anti Scl -70 Anti centrómero Anti Ro y La Anti tRNA sintetasa (Jo-1, PL7, PL12) Anti RNP 20-34% según series Rol principal de FR, Anti CCP y ANA en recomendaciones internacionales para descartar ETC Es controvertida la utilidad de ANA y FR según títulos utilizados: Baja especificidad y VPP para ETC: Falsos negativos en ETC: Fischer A, Brown K, du Bois R. Chest 2010; 138: 251-256

¿Qué recomendaciones existen a favor de tratamiento con IS en NI-AI ?

Propuesta de expertos, en 1 artículo de revisión bibliográfica ETC Pulmón Dominante: Agregados linfoideos con centros germinales Densos depósitos de colágeno perivasculares Pleuritis extensa Infiltración plasmática prominente Fischer A, du Bois R. Lancet 2012; 380: 389-98

Ausencia de evidencia robusta de eficacia y seguridad de tratamientos inmunosupresores en NI con actividad autoinmune

¿Otros motivos por los que dudar de iniciar de tratamiento con IS en NI-AI ?

No hay evidencia suficiente de que la actividad autoinmune en NI no ETC se asocie con mejor pronóstico o respuesta terapéutica

Supervivencia según Auto Ac. En FPI 285 FPI, 34% ANA + > 1:40. No dif en supervivencia entre grupos. Fischer A. j Rheum 2006;33: 1600-5 61 FPI, ~30% Ac + :19/61 ANA+ y 8/61 FR+ No dif clínicas entre grupos de FPI Song JW. Chest 2009; 136: 23-30 FPI Ac +, No implicancia en S Fischer: Cohorte retrospectiva Song: Análisis retrospectivo cohorte , todos con Bx de UIP 100 pac: 61 FPI y 39 ETC

21% “Pacientes con FPI y Ac + deberían tratarse de igual manera que los FPI Ac –” No dif entre grupos Estudio corte transversal, base datos de 67 FPI 45% con Bx Vs controles sanos (52) Vs EITC (22, C. Kinder) FPI AC + > S ?? Lee JS. Respir Med 2013; 107: 249-255

Prevalencia del 29 % Ac+ en 389 FPI, Bx UIP Moua T elt al. Mayo Clinic Proced 2014; 89(3): 319-326 Prevalencia del 29 % Ac+ en 389 FPI, Bx UIP No dif entre grupos Estudio cohorte retrospectiva, base datos de FPI con Bx UIP. Media seguimiento 43,5 meses Exclusión de ETC, EITC y NI-AI al dx y seguimiento 20%, tto activo

Supervivencia en FPI según presencia de Ac No dif de S en FPI + vs - 112 pacientes FPI Ac + 163 tests Ac +, 8% del total realizado (2051) principalmente FAN (media de 2.81 U, 1.1- 10 U) y FR Moua T elt al. Mayo Clinic Proced 2014; 89(3): 319-326

Predictores de Sobrevida en FPI Moua T elt al. Mayo Clinic Proced 2014; 89(3): 319-326

Supervivencia en formas frustras de ETC NS Ac+ no se relacionó con S en FPI ni en 46 NI-AI con ANA 1:160-1280 Conceptos IMPORTANTES: NI AI es mas frecuente que FPI en pac con NI Son paciente mayores que ETC, por igual mujer/hombre, en su mayoria presentacion tipica de UIP, casi la mitad con UIP porBx NI AI tienen igual sobrevida que FPI, peor que NI ETC. NI AI con ANA altos titulos tiene mejor sobrevida que con bajos titulos y esto NO ocurre en FPI, y ocurre indep´al patron de UIP 46 NI-AI con ANA 1:160 -1:1280 vs 17 con NI-AI > 1:1289 Vij R. Chest 2011; 140: 1292-1299. a Diferencia significativa entre FPI vs NI-AI

Por último…..

Toxicidad relacionada a Inmunosupresores Revisión sistematica, Pubmed, Cochrane , Embase hasta junio 2010. Registros no publicados de FDA, EMA, y Roche. Casos de ILD y RTX. 121 casos totales, 18 fatalles The most common indication for RTX was diffuse large B-cell lymphoma. RTX-ILD occurred more frequently in male patients and was most common during the fifth and sixth decades of life. In most cases, RTX was part of combination chemotherapy, but in 30 (24.7%) cases it was given as monotherapy. The mean and median number of cycles of RTX before disease onset was four, but cases following the first cycle or as late as the 12th cycle were also identified The mean time of onset, from the last RTX infusion until symptom development or relevant abnormal radiological change was 30 days (range 0158 days). Abnormal radiological findings were similar in all patients, with diffuse bilateral lung infiltrates apparent on chest radiographs and/or thoracic CT. Hypoxaemia was seen in all cases and pulmonary function tests were uniformly abnormal with a characteristic diffusion capacity deficit and restrictive ventilatory pattern. RTX-ILD was fatal in 18 cases. 121 21 ensayos clínicos, 30 reportes de casos, 10 series Rheumatol 2012; 51: 653-662

Conclusiones No existe evidencia científica sólida que avale el tratamiento inmunosupresor en NI con actividad autoinmune No ETC. No existe evidencia que la presencia de actividad autoinmune en NI No ETC confiera beneficio clínico o de supervivencia. Los inmunosupresores requieren cuidadoso análisis de relación riesgo/beneficio. No son inocuos! Rol fundamental del trabajo multidisciplinario, enfática búsqueda de NI ETC. Necesidad de mayores estudios para mejor conocimiento del tema, muestras estadísticamente potentes y uniformidad metodológica.

Muchas gracias !

Neumonías Intersticiales preceden al diagnóstico de ETC 19% de NII desarrollaron ETC. (Seguimiento a 11 años de 68 NII) Homma Y. Respiration 2005; 62:248-251 17% de AR la NI precedió y 17% fue simultáneo al diagnóstico. (Revisión de 48 AR, 18 con Bx. 1.6; 2.5 y 7 años) Lee HK. Chest 2005; 127: 2019 15 – 20% de NII presentan una ETC oculta o la preceden. Todas las ETC (- LES) pueden presentarse como NI crónica. Tzelepis G. ERJ 2008; 31: 11-20

NSIP idiopática es UCTD? 47% NSIP “idiopáticas” eran UCTD (22/47 pacientes), según los criterios de Kinder. No diferencias entre NSIP-UCTD vs NSIP-idiopáticas en síntomas respiratorios, funcional, histología ni radiología. Un sub grupo de NSIP idiopáticas son UCTD, con mejor pronóstico que las no UCTD P=0,0092 Suda T, du Bois R. Respir Med 2010; 176: 691-697

Reconocimiento de actividad autoinmune sistémica en NI Hipótesis: NSIP idiopática es UCTD ? 88% NSIP “idiópáticas” eran UCTD (15/17 pac). Kinder B. AJRCCM 2007; 176: 691-697 47% NSIP “idiopáticas” eran UCTD (22/47 pacientes), según los criterios de Kinder. Suda T, du Bois R. Respir Med 2010; 104: 1527-1534 31% NSIP “idiopáticas” y 13% FPI eran UCTD según criterio más estricto. Corte TJ, Wells A et al. ERJ 2012; 39: 661-668 Existe la NSIP idiopática? … Son la manifestación pulmonar de una enfermedad autoinmune subyacente? “NSIP idiopática debería ser asociada a una alteración autoinmune, que puede revelarse como una ETC específica o como única manifestación” “NSIP idiopática es una alteración autoinmune (UCTD, Kinder et al) en sí misma, más que una latente” “no se conocen los mecanismos patogénicos de esta entidad”

NSIP idiopática es UCTD? Evaluacion según criterios Dx de UCTD 56 FPI 13% - 36% eran UCTD según criterios 45 NSIP i 31% - 71% eran UCTD (OR 3,16) No diferencias de sobrevida entre los pacientes con criterios (ambos) para UCTD vs sin UCTD Predictores de mayor sobrevida: TAC atípica, mujeres > 50 años y Raynaud Corte T, Wells A. ERJ 2012; 39: 661-668

Propuesta de “ETC-Pulmón dominante” (Lung- Dominant CTD) Reconocimiento de actividad autoinmune sistémica en NI Formas Frustras de ETC Propuesta de “ETC-Pulmón dominante” (Lung- Dominant CTD) Fischer A. Chest 2010; 138: 251-256 “NI con características autoinmunes” (Autoimmune-Feature ILD) Vij R. Chest 2011; 140: 1292-1299. ETC Pulmón Dominante: Agregados linfoideos con centros germinales Densos depósitos de colágeno perivasculares Pleuritis extensa Infiltración plasmática prominente ANA y FR no son útiles como screening de ETC en NI dada su baja especificidad Fischer A. Chest 2010; 138:251

Reconocimiento de Formas Frustras de ETC Vij R. Chest 2013 ; 143 (3): 814-824

Significado de la actividad autoinmune asociada a NI Identificar una ETC asociada a una NI modifica pronóstico y tratamiento: Mejor pronóstico que FPI Respuesta terapéutica posible Vij R. Chest 2013 ; 143 (3): 814-824

Reconocimiento de actividad autoinmune sistémica en NI Hipótesis: NSIP idiopática es UCTD ? 88% NSIP “idiópáticas” eran UCTD (15/17 pac). Kinder B. AJRCCM 2007; 176: 691-697 47% NSIP “idiopáticas” eran UCTD (22/47 pacientes), según los criterios de Kinder. Suda T, du Bois R. Respir Med 2010; 104: 1527-1534 31% NSIP “idiopáticas” y 13% FPI eran UCTD según criterio más estricto. Corte TJ, Wells A et al. ERJ 2012; 39: 661-668 Existe la NSIP idiopática? … Son la manifestación pulmonar de una enfermedad autoinmune subyacente? “NSIP idiopática debería ser asociada a una alteración autoinmune, que puede revelarse como una ETC específica o como única manifestación” “NSIP idiopática es una alteración autoinmune (UCTD, Kinder et al) en sí misma, más que una latente” “no se conocen los mecanismos patogénicos de esta entidad”

Propuesta de “ETC-Pulmón dominante” Propuesta teórica con la intención de ser testeada. Búsqueda multidisciplinaria de la ETC oculta/frustra. Serologías especificas (uso de FR ni ANA solamente con altos títulos y patrón de IF) Ó Características histológicas particulares de bx pulmonares, además de NSIP o LIP + Manifestaciones extra torácicas sutiles o inexistentes Fischer A. Chest 2010; 138: 251-256.

Propuesta de “NI con características autoinmunes (NI AI)” Estudio prospectivo de cohorte, 1.7 años de seguimiento. Objetivo: describir la prevalencia, características y sobrevida de pacientes con NI AI. 200 pac NI: 42 otras causas, 63 NI AI (32%), 58 FPI (29%) y 37 NI ETC (19%). Vij R. Chest 2011; 140: 1292-1299.