MECANISMOS UNIVERSALES inespecíficos, siempre presentes MECANISMOS DE DEFENSA DEL ORGANISMO ANTE MICROORGANISMOS Y SUSTANCIAS EXTRAÑAS dos estrategias MECANISMOS INMUNOLÓGICOS específicos, aparecen después de determinada infección MECANISMOS UNIVERSALES inespecíficos, siempre presentes adquiere CÉLULAS y MOLÉCULAS ESPECÍFICAS BARRERAS PRIMARIAS piel, secreciones, cilios, flora bacteriana…... BARRERAS SECUNDARIAS células y moléculas sanguíneas inespecíficas MEMORIA TOLERANCIA ESPECIFICIDAD

BARRERAS PRIMARIAS Lisozima ( lágrimas, saliva y mucosidad nasal) Cerumen del oído Epitelios ciliados Secreciones de glándulas sebáceas y sudoríparas Epitelios de revestimiento (PIEL) Ácidos y enzimas digestivas Defensinas intestinales Flora bacteriana normal Espermina en el semen QUÍMICOS FÍSICOS MICROBIOLÓGICOS

GLÓBULOS BLANCOS (4.000-10.000 /mm3 de sangre) Neutrófilos (70%) en infecciones bact. Diapédesis. Eosinófilos (4%) en estados alergicos e infercciones por parásitos Basófilos (producen histamina) (1%) GRANULOCITOS Monocitos (núcleo polimórfico)(5%) Linfocitos (20 %) específicos en el reconocimiento de agentes patógenos AGRANULOCITOS

Fagocitan microorganismos, células alteradas y restos celulares. FUNCIÓN ESPECÍFICA E INESPECÍFICA DE LOS GLÓBULOS BLANCOS EN LA DEFENSA ANTE MICROORGANISMOS Y SUSTANCIAS EXTRAÑAS FAGOCITOS Neutrófilo (70%) en infecciones bact. Diapédesis. Eosinófilo (4%) en estados alergicos e infercciones por parásitos Monocito (núcleo polimórfico)(5%) Macrófago (específico) Fagocitan microorganismos, células alteradas y restos celulares. CÉLULAS CITOTÓXICAS CÉLULAS CEBADAS LINFOCITOS Célula NK Destruyen células del organismo que se han vuelto peliqrosas Basófilo (1%) Mastocito (en tejidos) Linfocitos (20 %) específicos en el reconocimiento de agentes patógenos Intervienen en la inflamación y liberan aminas vasoactivas como la histamina.

CÉLULAS Y MOLÉCULAS DEL SISTEMA DE DEFENSA De tipo universal CÉLULAS INESPECÍFICAS (barrera secundaria) De tipo inmunológico CÉLULAS ESPECÍFICAS FAGOCITOS CÉLULAS CITOTÓXICAS MOLÉCULAS ESPECÍFICAS NEUTRÓFILOS EOSINÓFILOS MACRÓFAGOS LINFOCITOS PRODUCEN ANTICUERPOS LINFOCITOS B LINFOCITOS T BASÓFILOS INMUNIDAD CELULAR T-HELPER MONOCITOS T-KILLER MOLÉCULAS INESPECÍFICAS (barrera secundaria) T- SUPRESORES LISOZIMA en lágrimas, saliva .. PROTEÍNAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO controlan la inflamación, producidas por hígado y macrófagos CITOCINAS interferones, linfocinas, monocinas, interleucinas y factores de necrosis tumoral

RESUMEN DE ACCIONES DEL COMPLEMENTO Aumento de la permeabilidad vascular Lisis de células extrañas 1 Contracción del músculo liso 2 7 Desgranulación de mastocitos Lisis de bacterias 6 3 COMPLEMENTO 5 4 Activación y quimiotaxis de neutrófilos Ayuda a la fagocitosis (opsonización)

VÍAS CLÁSICAS Y ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO VÍA ALTERNATIVA C1 VÍA CLÁSICA Factor B C4 Inmunocomplejos Microorganismos C2 C3bBb C4b2b Activación de macrófagos C3b C3 C3b C5 La vía clásica no se desencadena sin una respuesta inmunitaria específica previa. C3a Quimiotaxis C3b C6 C5a Reacción inflamatoria Contracción del músculo liso Aumento de la permeabilidad vascular C7 C5b La vía alternativa no necesita la existencia de una inmunidad específica previa. C8 C5b67 C9 C5b6789 Complejo de ataque a membrana (MAC) LISIS

PAPEL DE LAS BARRERAS SECUNDARIAS EN UNA INFECCIÓN CAPILAR SANGUÍNEO Mediador de la inflamación Neutrófilo Células endoteliales (se retraen) Vasodilatación capilar, por la histamina que liberan los basófilos 1 Glucoproteínas de unión Incremento de la permeabilidad, “edema” y “dolor” 2 Retracción de las células endoteliales. 3 Infiltración de células sanguíneas Foco inflamatorio con tejido dañado Adhesión, rodamiento y diapédesis sobre el endotelio de fagocitos granulocitos 1 4 Producción y liberación de sustancias quimitácticas que atraen a los neutrófilos Diapédesis Quimiotaxis neutrófilo Capilar sanguíneo Medio extracelular

PAPEL DE LAS BARRERAS SECUNDARIAS EN UNA INFECCIÓN 3. Mediadores de inflamación: Capilar sanguíneo 2. Activación del complemento C5a Histamina 1. Tejido dañado Eosinófilos MAC Leucotrieno B 4. Diapédesis 5. Quimiotaxis Opsonización (C3b) Neutrófilos Monocitos Macrófago activado 6. Secreción: IL-I 7. Producción de proteínas de fase aguda (fiebre) IL-6 TNF-a Vasodilatación capilar e incremento de la permeabilidad

VISIÓN GLOBAL DE LA RESPUESTA INMUNITARIA El sistema inmunitario presenta tres niveles defensivos Innato e inmediato: estructuras y células inespecíficas siempre presentes PRIMER NIVEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO PIEL MUCOSAS MACRÓFAGOS NEUTRÓFILOS SEGUNDO NIVEL Inducido por un corto periodo de contacto MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA CÉLULAS NK INTERFERONES FAGOCITOS Inducido por un largo periodo de contacto con respuesta adaptativa e inmunológica (memoria y tolerancia) TERCER NIVEL LINFOCITOS T LINFOCITOS B

EL SISTEMA INMUNOLOGICO: TEJIDOS, ÓRGANOS Y ESTRUCTURAS LINFOIDES DONDE SE ORIGINAN, MADURAN O ACUMULAN LINFOCITOS Amígdalas Ganglios linfáticos Timo Corte histológico de un ganglio Bazo Corte histológico del timo Placas de Peyer LINFOCITOS Placas de Peyer LINFOCITOS B (inmunidad humoral, producen anticuerpos) Apéndice LINFOCITOS T (inmunidad celular) Corte histológico del bazo Vasos linfáticos Médula ósea T-HELPER: activan macrófagos, linfocitos T-killer y B (lo ataca el SIDA) T-KILLER: fagocitan virus, tumores e injertos T- SUPRESORES: desaparecido el antígeno hacen lo contrario a los T-helpers

Poseen receptores de membrana específicos, que son inmunoglobulinas LINFOCITOS LINFOCITOS B LINFOCITOS T Poseen receptores de membrana específicos, que son inmunoglobulinas TCR+CD3 CD4 BCR Th Todas las células T CTL B7 CD28 MHC clase II CD8 Presentan en su membrana receptores TCR que reconocen péptidos antigénicos sobre células presentadoras de antígeno (APC). INMUNIDAD CELULAR Tras su activación producen inmunoglobulinas solubles que son anticuerpos específicos. INMUNIDAD HUMORAL

CICLO DE VIDA DEL VIRUS DEL SIDA EN LINFOCITOS T-HELPERS 1 Interacción de la glucoproteína gp120 y el receptor CD4 del linfocito T. La glucoproteína gp41, media en la fusión de las membranas y la entrada del virus. Integración en el genoma de la célula Transcripción del ADN vírico Proteínas víricas Proteína gp120 ADN vírico ARNm vírico Receptor CD4 3 Se forman los ARN víricos y se traducen para formar las proteínas enzimáticas y estructurales del virus. Se ensamblan los viriones y pueden liberarse, infectando nuevas células. 2 Transcripción inversa del ARN vírico. Se produce un ADN bicatenario vírico que se inserta en el genoma celular con la colaboración de la integrasa vírica. Se origina el provirus VIH-1

ESTRUCTURA Y COMPONENTES DEL VIH Bicapa lipídica p24 Proteínas de la cápsida p17 Transcriptasa inversa p41 Proteínas de la cubierta ARN monocatenario gp120 p9 p7 Núcleoproteínas

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T POR MACRÓFAGOS Péptido antigénico MACRÓFAGO (célula presentadora de antígeno: APC) MHC-II Producción de IL-1 Digestión en fagolisosomas Bacteria fagocitada MHC-II y antígeno MONOCITO IL-1 B.7 CD4 CD28 LINFOCITO Activación del linfocito TCR T-KILLER T-HELPER T-SUPRESORES

ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS POR CÉLULAS T-HELPERS Proliferación de lisosomas Lisosomas MACRÓFAGO MHC-II con péptido bacteriano Bacteria fagocitada Destrucción de la bacteria Receptor de IFN Activación y proliferación de Th I Receptor de TNF IL-2 B.7 CD4 IFN CD-28 TNF TCR Receptores de IL-2 LINFOCITO T-HELPER ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B Complejo MCH II-Antígeno-TCR Bacterias CD4 Linfocito B Th2 activado BCR CD-28 B.7 Linfocito B Activación y diferenciación de linfocitos B IL-5 IL-6 IL-4 IL-10 Células plasmáticas Células memoria Inhibición de respuesta Th1

SIDA: EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD Síntomas Síntomas Las infecciones oportunistas debidas a las inmunodeficiencias son la causa del 90% de las muertes por sida. Linfocitos T CD4 Anticuerpos Carga vírica (ARN) Antígenos Fase aguda inicial Semanas Síntomas tempranos 2-3 años SIDA ¿? Fase asintomática Años Tras la infección el virus puede tardar entre 2 y 10 años en replicarse activamente. El SIDA es la manifestación final de la infección por VIH

DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE LOS ANTÍGENOS Epítopo EPÍTOPOS DETERMINANTE ANTIGÉNICO Idiotipo del anticuerpo I Reconoce el epítopo. IDIOTIPO IDIOTOPO Anticuerpo antiidiotipo del I Reconoce el idiotopo de otro anticuerpo.

ESTRUCTURA DE UN ANTICUERPO TIPO IgG Paratopo Cadenas pesadas (H) Paratopo H2N NH2 H2N VH VH NH2 CH1 CH1 VL VL CL CL Cadena ligera (L) Cadena ligera (L) HOOC COOH CH2 CH2 La papaína hidroliza las Igs rompiéndolas en dos fragmentos Paratopos CH3 CH3 Bisagra HOOC COOH Modelo tridimensional

REORDENACIÓN SOMÁTICA DEL ADN C A D E N A L I G E R A Región C Familia J Familia V ADN Recombinación somática ARNm Cadena ligera Cadena ligera ANTICUERPO Cadenas pesadas ARNm Recombinación somática ADN Regiónes C Familia J Familia D Familia V C A D E N A P E S A D A

CLASES DE INMUNOGLOBULINAS ISOTIPO BÁSICO % EN SUERO NORMAL FUNCIÓN LOCALIZACIÓN IgG IgM IgE IgA IgD Proporcionar resistencia a largo plazo. Facilitar la fagocitosis Sangre y leche materna 80% Primer anticuerpo en sangre en la respuesta primaria. Actúa en los primeros estados de la respuesta específica Suero y membrana de linfocitos B (los monómeros) 5-10% < 1% Protección frente a parásitos metazoos Piel Secreciones corporales (IgA secretora) y suero (IgA sérica) Inhibe la adhesión de parásitos y microorganismos a los tejidos 10-15% Poco conocida Membrana de linfocitos B

ESTRUCTURAS DE LAS IgS E IgA Estructura pentamérica de una IgM Estructura dimérica de IgA secretora Componente secretor Cadena J Cadena J Monómero Monómero

ESPECIFICIDAD ANTIGENO-ANTICUERPO ANTÍGENO ANTÍCUERPO INMUNOGENICIDAD tiene tienen capacidad de tiene EPÍTOPOS PARATOPOS tiene que reconocen UNIÓN FUERZAS DÉBILES mediante ANTIGENICIDAD determinada por la ESPECIFICIDAD y AFINIDAD COMPLEMENTARIEDAD GEOMÉTRICA sólo poseen dependen de INTERACCIONES HIDROFÓBICAS (APOLARES) HAPTENOS COMPLEMENTARIEDAD DE GRUPOS POLARES

TIPOS DE REACCIONES ANTÍGENO-ANTICUERPO NEUTRALIZACIÓN CITOLISIS AGLUTINACIÓN Mediante la activación de las proteínas del complemento que perforan la pared bacteriana produciendo su muerte osmótica) Frecuente en virus. Unión específica y temporal antígeno-anticuerpo reversible. El antígeno se encuentra en las envolturas de bacterias o virus y se forman complejos de aglutinación que son reconocidos y destruidos por el sistema de complemento y fagocitos PRECIPITACIÓN Por unión de anticuerpos a toxínas solubles. El precipitado es luego fagocitado OPSONIZACIÓN Microorganismo patógeno Anticuerpos Recubrir los gérmenes patógenos por anticuerpos para facilitar su fagocitosis Opsonización Fagocitosis

TIPOS DE INMUNIDAD INMUNIDAD ACTIVA PASIVA NATURAL ARTIFICIAL: Con memoria inmunológica De efecto temporal ACTIVA PASIVA El organismo genera anticuerpos específicos El organismo adquiere anticuerpos específicos tras superar una infección a través de la placenta, leche por inoculación de antígenos inmunogénicos procedentes del suero de otros organismos NATURAL ARTIFICIAL: VACUNACION NATURAL ARTIFICIAL: SEROTERAPIA con antitoxinas

PRINCIPIO DE LA VACUNACIÓN Tiempo Respuesta de anticuerpos Infección natural Vacunación con antígenos del patógeno Respuesta de anticuerpos secundaria Respuesta de anticuerpos primaria Inmunidad adquirida Células memoria - Se introducen deliberadamente en el organismo antígenos de agentes patógenos, con el propósito de inducir inmunidad específica frente a dichos patógenos - Los antígenos utilizados no pueden ser ni tóxicos ni patogénicos, aunque sí deben conservar su capacidad inmunogénica - Se basa en dos aspectos claves de la inmunidad adaptativa : la especificidad y la memoria inmunológica

RESPUESTA HUMORAL Y MEMORIA INMUNOLÓGICA Tiempo Tiempo IgG Respuesta primaria Respuesta secundaria IgG IgM IgM LB LB IgM LB IgM LB Linfocitos B Células plasmáticas CP IgG CP LB IgG LB LB M LB M LB CP M M LB M Células de memoria

ALGUNOS TIPOS DE VACUNAS VACUNAS DE MICROORGANISMOS ATENUADOS Se obtienen atenuando la virulencia de especies patógenas o expresando antígenos recombinantes en vectores vivos. Son muy inmunógenas. Pueden producir infecciones en personas inmunodeficientes. Esferas Virus de la hepatitis B VACUNAS DE MICROORGANISMOS MUERTOS Filamentos Son menos inmunógenas, precisan dosis de recuerdo. Son más seguras. Las vacunas subunidad contienen fracciones de microorganismos que contengan antígenos. VACUNAS ANTI-IDIOTIPO Partículas con antígenos de superficie del virus producidas por levaduras modificadas genéticamente Se basan en la teoría de la red idiotípica. Carecen de toxicidad y patogenicidad.

TIPOS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: TIPO I O INMEDIATA Alérgeno Linfocito B Mastocito Fc APC Histamina, serotonina IgE Th IL-4 IL-6 IL-10 La célula presentadora de antígenos interacciona con el linfocito Th y este libera las interleucinas. Los linfocitos B activados liberan los anticuerpos (IgE) que se unen a los receptores de los mastocitos y basófilos. En posteriores contactos, el alérgeno se unirá a la IgE activando la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria (histamina y serotonina).

TIPO DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: TIPO II, III, IV Tipo II ó citotóxica dependiente de anticuerpos Tipo III ó inducida por inmunocomplejos Tipo IV ó retardada mediada por células Macrófago inactivo Fc Célula diana Linfocito T (activado) Inmunocomplejo NK antígenos Antígenos Complemento Anticuerpo Linfocinas Complemento Granulocito Macrófago activado Célula diana El anticuerpo se une a un antígeno no presente en algunas células del organismo. Cuando se forman inmunocomplejos en exceso y no son eliminados. Cuando los antígenos atrapados en un macrófago no pueden ser eliminados.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES No órgano - específicas Tiroides Músculo Tiroiditis de Hashimoto Dermatomiositis Mixedema primario Tirotoxicosis Estómago Piel Suprarrenal Páncreas Riñón Esclerodermia, LES Anemia perniciosa LES Enfermedad de Addison Articulaciones Artritis reumatoide, LES Diabetes mellitus insulinodependiente

EXPERIMENTO DE GELL Y BENACERRAF Forma nativa Forma desnaturalizada B T B T Primera inyección Segunda inyección B T

EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOINCOMPATIBLIDAD (MHC) CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS PÉPTIDOS SENCILLOS ANTÍGENO degradación se asocian a las PROTEÍNAS DE LA CLASE I se dividen en PROTEÍNAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD codificadas por los genes del COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD que es PROTEÍNAS DE LA CLASE II POLIGÉNICO POLIMÓRFICO

ESTRUCTURA DEL TCR a b TCR Son proteínas heterodímeras NH2 Símbolo Región V TCR Las cadenas polipeptídicas tienen dos dominios, uno variable (V) y otro constante(C). Región C HOOC COOH Complejo CD3 La porción fija de los TCR se asocia con proteínas de membrana llamadas complejo CD3

COMPLEJO MHC-ANTÍGENO-TCR MHC de clase I b-2 microglobulina Péptido antigénico Región de reconocimiento

ACTIVIDAD SECRETORA DE LOS MACRÓFAGOS Fiebre IL-I IL-6 TNF Quimiotaxis IL-8 Factor estimulador de colonias Diferenciación de macrófagos y granulocitos Médula ósea

RESPUESTA DE LAS CÉLULAS NK ANTE UNA INFECCIÓN VÍRICA Anticuerpos unidos a receptores Fc Célula NK Virus con envuelta Proteínas virales Proteínas citotóxicas Destrucción de la envuelta

SELECCIÓN DE LINFOCITOS T FUNCIONALES Timocito (CD4+ / CD8+) Selección NEGATIVA Alta afinidad para MHC-I propias Célula tímica presentadora de antígeno propio Linfocito T CD8 Selección POSITIVA Baja afinidad para MHC-I propias S E L E C C I Ó N Selección NEGATIVA Falta de unión a las MHC propias Linfocito T CD4 Baja afinidad para MHC-II propias Selección NEGATIVA Alta afinidad para MHC-II propias

LA ANEMIA PERNICIOSA: UNA ENFERMEDAD ÓRGANO-ESPECÍFICA La anemia perniciosa se produce por una falta de absorción de vitamina B12 en el intestino. NORMAL ANEMIA PERNICIOSA Vitamina B12 Vitamina B12 Portador de la vitamina B12 Absorción intestinal Inhibición del portador por autoanticuerpos Célula plasmática El portador se une a la vitamina B12 y de ese modo se produce la absorción en el intestino. Los anticuerpos inhiben al portador y la vitamina B12 continúa en el intestino sin ser absorbida

INMUNODEFICIENCIAS Inmunodeficiencias de linfocitos T PRIMARIAS O CONGÉNITAS Inmunodeficiencias de linfocitos T 25-35% Alteración del proceso de diferenciación de los prelinfocitos en linfocitos T maduros. Inmunodeficiencias de linfocitos B 50-60% Falta total o parcial de los distintos isotipos de inmunoglobulinas. Inmunodeficiencias de fagocitos Puede afectar a macrófagos o a granulocitos y aumenta la sensibilidad frente a infecciones bacterianas y fúngicas. 10-15% SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS Se deben a factores extrínsecos o medioambientales: fármacos como los utilizados en quimioterapia, radiaciones, malnutrición o infecciones. Infección por el virus VIH El virus infecta a linfocitos T CD4+ , monocitos y linfocitos B provocando inmunodeficiencia.

TERAPIA GÉNICA EN ENFERMOS DE ADA Retrovirus con gen ADA incorporado Linfocitos T de paciente Infección de las células con el retrovirus Paciente con SCID Implante de las células modificadas Cultivo y proliferación

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIÓNES POR VIH CÓMO PUEDE TRANSMITIRSE EL SIDA SANGRE Transfusiones con sangre contaminada. Uso de material cortante o punzante contaminado. RELACIONES SEXUALES A través del esperma. A través de las secreciones vaginales. PLACENTA El virus es capaz de atravesar la placenta y la madre puede infectar al hijo. LECHE MATERNA Durante la lactancia puede producirse el contagio. FÁRMACOS MÁS EMPLEADOS Inhibidores de la transcriptasa inversa: AZT, DDI, DDC, ACICLOVIR, ARA-A y BVDU. Inhibidores de la proteasa: SAQUINAVIR, INDINAVIR y RITONAVIR.

VÍAS DE ELIMINACIÓN DE CÉLULAS HUMORALES CITÓLISIS POR ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO Macrófago IgG CITÓLISIS MEDIADA NK Célula cancerosa presentando antígenos tumorales Antígeno tumoral

RECHAZO DE TRASPLANTES RECONOCIMIENTO INDIRECTO RECONOCIMIENTO DIRECTO HLA del donante Péptidos HLA del donante HLA del donante IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 Linfocito T HLA del receptor con un péptido HLA del donante Linfocito T APC donante APC del receptor Los antígenos de histocompatibilidad del donante son reconocidos por los linfocitos T del receptor como moléculas HLA propias modificadas por un péptido ajeno. Las proteínas de histocompatibilidad de los tejidos del donante son procesadas por las células presentadoras de antígeno del receptor.

TIPOS DE TRANSPLANTE Autoinjerto Isoinjerto De una parte del cuerpo a otra Entre dos individuos genéticamente idénticos Xenoinjerto Aloinjerto Entre individuos de diferentes especies Entre miembros diferentes de la misma especie No provocan rechazo Provocan rechazo