ANTIVIRALES Y LA GRIPE A A FECHA 22 DE OCTUBRE DE 2009

Antivirales en la Gripe A In vitro Virus An/H1N1 : Resistente a adamantanos : amantadina y rimantadina. Sensible a Inhibidores de Neuraminidasa (IN): oseltamivir y zanamivir. Se ha estudiado el efecto de estos fármacos para la gripe estacional, no habiéndose publicado hasta la fecha ningún ensayo clínico sobre su utilidad en la gripe pandémica

Oseltamivir Zanamivir Son inhibidores selectivos de las enzimas neuraminidasas del virus influenza. Estas enzimas favorecen la entrada del virus en las células sanas, la liberación de las partículas virales recién formadas y la diseminación del virus infeccioso por el organismo. Son efectivos contra todos los subtipos de neuraminidasas → Efectivos contra todas las cepas de virus de la gripe.

Oseltamivir Zanamivir Oseltamivir (Tamiflu® ): Tratamiento y profilaxis de la gripe en adultos y niños > 1 año cuando el virus influenza está circulando en la población. Tratamiento de la gripe en niños de 6 a 12 meses durante un brote pandémico de gripe. Mayo 2009: EMEA aprobó su uso en niños de cualquier edad Posología : Oral Adultos y niños > 40 kg: Tratamiento: 75 mg /12 h durante 5 dias. Profilaxis: 75 mg /24 h durante 10 dias Niños: Consultar Notas informativas AEMPS 8/5/2009 y 7/8/2009 Zanamivir (Relenza®) : Tratamiento y profilaxis de la gripe en adultos y niños > 5 años Posología : Inhalatoria Adultos y niños : Tratamiento: 2 inh 5 mg/12 h durante 5 dias Profilaxis: 2 inh /24 h durante 10 dias

Eficacia clínica : ADULTOS Los datos proceden de ensayos clínicos en pacientes con gripe estacional adquirida de forma natural En tratamiento de la gripe: Administrados antes de las 48 h tras inicio de los síntomas: Los IN reducen de forma modesta la duración de la gripe en adultos sanos con gripe confirmada (ne 1). Los IN pueden reducir la duración de los síntomas de 0,5 a 1 día en pacientes con síntomas gripales (ne 2) OS reduce la tasa de complicaciones secundarias a la gripe en adultos sanos (ne 1) OS puede reducir el uso de antibióticos y hospitalizaciones en adultos con gripe confirmada (ne 2) Z puede reducir la duración de la gripe en 2 días en pacientes de alto riesgo (ne 2) Z en pacientes con gripe puede reducir la utilización de antibióticos en subsecuentes complicaciones respiratorias (ne 2) Los antivirales pueden reducir la mortalidad en adultos hospitalizados por gripe (ne 2) Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information. Influenzae antiviral treatment and prophylaxis. Updated 2009 oct 13 http://hldemo.ebscohost.com/Influenza/DynaMed?id=474389#eurofluview ne: nivel de evidencia

Eficacia clínica : ADULTOS Los datos proceden de ensayos clínicos en pacientes con gripe estacional adquirida de forma natural En profilaxis de la gripe: Post-exposición (contactos con casos): Los IN son modestamente efectivos para la profilaxis de la gripe estacional en adultos sanos (ne 1) Prevención durante un brote de gripe en la población: Los IN en tratamientos prolongados (4-6 semanas) pueden ser efectivos en la prevención de la gripe (ne 2) OS (75 mg /24 x 6 semanas) previene los síntomas de la gripe y las complicaciones en ancianos vacunados ingresados en residencias (ne 1) Z (10 mg/24 h x 4 semanas) puede reducir la incidencia de gripe durante un brote de gripe en ancianos no vacunados ingresados en una residencia (ne 2)

Eficacia clínica : ADULTOS Algunas conclusiones de los principales trabajos Prescription of anti-influenzae drugs for healthy adults: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infect Dis 2009 Sep; 9(9):537-545 ...”En vista de las ventajas y desventajas de las diferentes estrategias para manejar la gripe estacional en adultos sanos, recomendar el uso de antivirales para el tratamiento de las personas con síntomas gripales es improbable que sea el modo mas apropiado de actuar”…. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2009 Apr 15; (2): CD001265 …“No recomendados para gripe estacional rutinaria; en epidemia grave o pandemia deberían emplearse junto a otras medidas de salud pública. No estamos seguros de la generalización de nuestras conclusiones de la gripe estacional a la pandémica o aviar.”

Eficacia clínica : ADULTOS No dejar de leer Revisión de la eficacia y seguridad de los antivirales en la nueva gripe A/H1N1 2009. Subdirección de Compras de Farmacia y Productos Sanitarios. Madrid Sept 2009 . Disponible en https://www.seguridadmedicamento.sanidadmadrid.org/noticias/Efectividad%20antivirales.pdf 9/10/09 Summary of prescribing guidance for the treatment and prophylaxis of influenzae-like illness. Use of antiviral drugs in an influenzae pandemic – scientific evidence base. 5 Oct 2009. Health Protection Agency . Disponible en http://www.hpa.org.uk/web/HPAwebFile/HPAweb_C/1243581475043

Eficacia clínica : NIÑOS Recomendaciones (en la gripe pandémica) No se recomienda el uso general de IN en niños con gripe pandémica En niños pertenecientes a grupos de riesgo de complicaciones de la gripe: De forma individualizada, podrían recomendarse los IN para la profilaxis post-exposición, comenzando en las primeras 48 h tras el contacto Podrían utilizarse los IN para el tratamiento, valorando individualmente en cada caso la verosimilitud del diagnostico, la enfermedad de base y el grado de afectación del paciente. Iniciar en las primeras 48 h tras inicio síntomas. En menores de 1 año se puede utilizar OS para tratamiento y profilaxis post exposición Evidencias (en la gripe estacional): La administración de IN al comienzo de la enfermedad acorta la duración de los síntomas entre 0,5 y 1,5 días (1 a). En niños asmáticos la utilización de OS no fue eficaz en la prevención de las crisis asmáticas (1 a) La administración de IN podria tener algún efecto en la disminución de la prescripción de antibióticos (1b). No información suficiente acerca de que el uso de IN reduzca el riesgo de hospitalización (4). Idem con la mortalidad. El uso de IN para la profilaxis post exposición tiene una eficacia limitada en la prevención de la gripe (1 a). Actualización del informe sobre la gripe pandémica en pediatría 13/09/09 Asociación Española de Pediatría http://www.aeped.es/gripe/index.htm

Eficacia clínica : EMBARAZADAS En animales OS y Z no han mostrado tener efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo Pero no existen datos suficientes en seres humanos OS y Z no se deben utilizar a menos que los beneficios potenciales justifiquen el riesgo. Se ha descrito mayor riesgo de abortos y complicaciones perinatales en gestantes con gripe estacional y anteriores pandemias. También mayor riesgo de complicaciones cardio - respiratorias y neumonía (3er trimestre). En esta pandemia, la gestación parece conferir mal pronóstico; no se conocen las causas. Recomendaciones de la AEMPS: Valoración individualizada Iniciar tto si la gravedad de la madre lo aconseja o existen factores de riesgo Informar a la paciente y compartir con ella la decisión De elección Oseltamivir. Zanamivir de 2ª elección (menor efecto sistémico) Profilaxis post-exposición: No recomendada (Sep 2009) Notas informativas AEMPS 8/5/2009 y 7/8/2009 Prevención y tratamiento de la infección por el nuevo virus de la gripe A en la mujer embarazada. AEMPS Sep 2009.

¿A quien tratar con antivirales ¿A quien tratar con antivirales? Recomendaciones MSYPS Subcomité Vigilancia. Plan Nacional de Preparación y Respuesta ante una pandemia de gripe. 28/07/09 Casos sospechosos de gripe que requieran hospitalización Casos con un riesgo más elevado de sufrir complicaciones por gripe (a) : Mujeres embarazadas Enfermedades cardiovasculares crónicas (excl hipertensión) Enferm respiratorias crónicas (incl displasia bronco-pulmonar, fibrosis quística y asma moderada-grave persistente) DM tipo I y tipo II con tto farmacologico Insuficiencia renal moderada – grave Hemoglobinopatias y anemias moderadas-graves Asplenia Enfermedad hepática crónica avanzada Enfermedades neuromusculares graves Pacientes con inmunodepresión (incl infecc VIH, por fármacos, receptores trasplantes) Obesidad mórbida Niños y adolescentes con tto prolongado con AAS No en niños cuya clínica no sea grave o no requiera hospitalización No en mayores de 65 años sin complicaciones No profilaxis a los contactos de casos detectados (a): Modificado de acuerdo al documento “PROPUESTA DE GRUPOS DE POBLACION PARA LA ADMINISTRACION DE ANTIVIRALES” aprobado por la CSP el día 6/8/09

Oseltamivir patient decisión aids Ayuda en la toma de decisión de utilizar o no antivirales dirigido a médicos y pacientes Herramienta gráfica del National Prescribing Center para expresar los beneficios y riesgos del tratamiento con Oseltamivir Resultados expresados por intención de tratar (todas las personas con síntomas gripales, tanto confirmadas o no por test virológico). Realizado para 4 grupos de población: Niños y adolescentes de riesgo Niños sanos menores de 13 años Adultos con factores de riesgo Adultos sanos (13 – 64 años) Aviso: Evidencia proporcionada por estudios con gripe estacional. Se desconoce si los efectos beneficiosos de oseltamivir en gripe A serán o los mismos, o más o menos que en la gripe estacional 4 - septiembre - 2009

Tratamiento con oseltamivir en paciente adulto sano (13 -64 años) El nº de personas probables de obtener un beneficio es 3 de cada 100

Seguridad Oseltamivir: Mas frecuentes: nausea, vómitos, diarrea, dolor abdominal y dolor de cabeza. Disminuyen si se toma con las comidas. Efectos adversos más graves son muy raros: Rash, reacciones alérgicas y problemas hepatobiliares. Se han descrito problemas neuropsiquiátricos (convulsiones y delirio), fundamentalmente en niños y adolescentes, pero no se ha establecido la relación causal Seguridad Zanamivir: Muy raros. Se han descrito reacciones alérgicas (hinchazón de cara, boca o garganta, rash cutáneo y urticaria) En pacientes con asma o EPOC se ha descrito broncoespasmo . También se ha descrito en pacientes sin antecedentes de enfermedad respiratoria. Safety information on oseltamivir (Tamiflu) and zanamivir (Relenza) for pandemic swine influenza A/H1N1. Drug Safety Update August 2009

Resistencias El análisis filogenético de todas las cepas caracterizadas hasta el momento de virus AnH1N1 (A/California/07/2009(nH1N1)) muestra que son muy similares al resto de cepas de H1N1 pandémica que han circulado hasta el momento y, todas las analizadas hasta el momento, han presentado la mutación S31N (resistencia a los adamantanos) en la proteína M2. Por otro lado, ninguna de las neuraminidasas estudiadas presenta mutaciones asociadas a resistencias a oseltamivir o zanamivir. Boletín semanal del sistema de vigilancia de la Gripe en España. Semana 40/2009 (4 – 10 oct ) 20 oct 2009. Nº 1-1/7 Pero si observamos lo ocurrido anteriormente…..

The evolution of Influenza resistance and treatment. JAMA 2009;301(10):doi:10.1001/jama.2009.324).

Más probable la aparición de resistencias a OS que a Z. El desarrollo de la resistencia del virus de la gripe a OS parece ser independiente de la prevalencia de uso del fármaco: gripe estacional 2007/8 el % cepas H1N1 resistentes: Noruega 67% Japón 3% (mayor uso per capita de OS mundial) Más probable la aparición de resistencias a OS que a Z. Mecanismo de resistencia: Os y Z inhiben la neuraminidasa (NA). La unión de OS (pero no la de Z) al lugar activo de la NA requiere que ésta cambie de forma para adaptarse a la molécula de OS. La mutación espontánea en el gen de la NA H274Y es la responsable de la resistencia, pues impide la unión de OS, pero si permite la de Z. Dado que Z no necesita que la NA cambie de forma para fijarse, es más dificil que se desarrolle resistencia a su acción.

¿Futuro? JAMA. 2009;301(10):doi:10.1001/jama.2009.324). Es predecible la resistencia a OS entre las cepas con NA grupo 1 Puede que Z mantenga actividad contra algunas cepas resistentes a OS La resistencia a OS probablemente se desarrollará durante el tratamiento de otras cepas N1, incluida la gripe aviar H5N1 ¿O presente? Ya han aparecido resistencias en el virus pandémico de la gripe A (mutación H274Y en neuraminidasa N1): Primeros casos junio-julio 2009: 3 casos (Dinamarca, Japón y Hong Kong (el paciente no tomó OS). Actualmente 31 casos (WHO Disease Oubreak News 2009 9 Oct)

Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information Fuente: DynaMed. Evidence-based Influenzae information. Influenzae antiviral treatment and prophylaxis. Updated 2009 oct 13 http://hldemo.ebscohost.com/Influenza/DynaMed?id=474389#eurofluview

“….Las resistencias llegarán, el virus de la gripe continuará evolucionando. Para anticiparnos a los rápidos y continuos cambios en la biología del virus influenza necesitaremos diagnósticos más precisos para caracterizar especímenes, una vigilancia intensiva en humanos y animales, y ser capaces de trasladar con rapidez la investigación básica y epidemiológica a intervenciones clínicamente aplicables. Por el momento, las mejores herramientas para mitigar la infección por el virus de la gripe son las probadas y verdaderas (tried-and-true ) : vacunación, medidas de aislamiento, lavado de manos y sentido común. “ The evolution of influenza resistance and treatment. JAMA. 2009;301(10):(doi:10.1001/jama.2009.324).