Mutación: su dinámica evolutiva y su papel en la evolución Curso Evolución Luis Eguiarte, Ana Escalante, Gabriela Castellanos

Mutación: Historia natural y el problema de la estimación de las tasas de mutación Modelos básicos de mutación Mutación vs. deriva (en poblaciones finitas): el modelo de alelos infinitos y el modelo de mutación por pasos Mutación vs. selección

Historia natural y problema de la estimación de las tasas de mutación Usualmente débil (bajas tasas de mutación), pero: i) Fuente primaria de la variación genética... si no hay variación NO actúa la SN (ni la deriva, flujo, endogamia) ii) Al azar (independiente de su futura utilidad). iii) Si hay mucho tiempo: evolución mol. neutra

Varios tipos: puntual, cambio de una base por otra...neutra, AA o stop

Varios tipos: cromosomal inversiones Drosophila duplicaciones deleciones rearreglos poliploidias

Usualmente bajan la adecuación: letales o deletéreas...

millones de ratones u=11.2 x10-6 2.5 x 10-6 Estimación tasa de mutación u complicada (se necesitan n´s muy grandes). millones de ratones u=11.2 x10-6 regreso más baja 2.5 x 10-6

Estimación alozimas: Drosophila melanogaster Voelker et al. 1980 u= 5.14 x 10-6

El ambiente afecta las tasas (no son al azar en este sentido) 7 El ambiente afecta las tasas (no son al azar en este sentido) 7.2 x 10-8 a 66 x 10-8.

b) Modelos básicos de mutación Modelo básico I: Mutación en un sólo sentido: Se pierde la variación, pero toma mucho tiempo Más rápido entre mayor sea la tasa de mutación

u = 1 x 10-4 Mutación en un sólo sentido: similar a migración, pero las tasas de mutación siempre son muy chicas u = 1 x 10-4

u= 10-4 v= 10-5 Modelo básico II: Mutación en dos sentidos (ida y regreso). Se llega a un equilibrio, la velocidad depende de la tasa de mutación u= 10-4 v= 10-5

+los p que se vuelven q -los que dejan de ser q Modelo básico: Mutación en dos sentidos (ida y regreso). +los p que se vuelven q -los que dejan de ser q

Equilibrio estable si hay dos tasas = 0

Modelo básico: Mutación en dos sentidos (ida y regreso).

¿que tan “efectiva” es la mutación?

a la mitad? es muy lento!! u= 10-5 t1/2= 69,314 u= 10-4 t1/2= 6,931

fórmula general

El destino del mutante La mayor parte de las mutaciones se pierden, por la dinámica de los apareamientos, dado que sólo en un alelo mutante originalmente:

La probabilidad total de que se pierda es la suma de todas las probabilidades anteriores (la p de cada tamaño de familia x la p de que se pierda) aproximadamente 0.368 de las veces se pierde el mutante en una generación

Aún con selección a favor, se pueden perder los mutantes

Balance Mutación- Selección (sin deriva, poblaciones infinitas) Dado que la mayor parte de las mutaciones son dañinas, son eliminadas por selección purificadora. Pero aún así se pueden acumular, causando la “carga genética”… una sola mutación se pierde, pero como mucho tiempo y muchas mutaciones…

mutación + selección y el incremento por mutación es aprox. Mutaciones recesivas: la SN las elimina, la mutación las regenera Si el mutante dañino es recesivo (selección, h=0) (como parecen ser la mayoría de los mutantes) y el incremento por mutación es aprox. mutación + selección

mutaciones recesivas h = 0, poblaciones infinitas Si q2 es pequeña, el denominador de la parte derecha se puede aproximar a uno mutaciones recesivas h = 0, poblaciones infinitas

Eq. mutación-SN mutación lo regenera dañino

Eq. mutación-SN Si el alelo es un recesivo letal, h= 0 y s = 1.0, y la frecuencia alélica en el equilibrio esta dada por la raíz cuadrada de la tasa de mutación qe = u 1/2

La frecuencia alélica en el equilibrio qe obviamente aumenta como resutlado de una alta tasa de mutación o de una baja desventaja selectiva If the rate of mutation caused by some mutagenic factor is increased 10-fold, then the equilibrium genotype frequency is also increased 10-fold. Similarly, if a disease that was formerly lethal before the age of reproduction (s = 1) and now is only slightly disadvantageous (s = 0.1) because of better medical care, such as for phenylketonuria, then again the equilibrium genotype frequency is increased l0-fold.

u = 10 -5 algo de endo- gamia ayuda a que se purgue la carga génica Equilibrio mutación-selección con endogamia u = 10 -5 algo de endo- gamia ayuda a que se purgue la carga génica

Otros niveles de dominancia Cuando el mutante no es completamente recesivo (h mayor que 0) el equilibrio depende en buen parte del nivel de dominancia si la w relativa del heterócigo es = 1-hs

si h >> 0 y qe pequeña, en el equilibrio

si h >> 0 y qe pequeña, en el equilibrio y si hay dominancia completa h= 1 y ya vimos que si es recesivo h=0

si hay dominancia completa h= 1

Si h aumenta, la q en equilibrio se reduce mucho si hay dominancia completa h= 1 y ya vimos que si es recesivo h=0 Si h aumenta, la q en equilibrio se reduce mucho Si es completamente recesivo, queda oculto en los heterócigos y su f. alélica en el equilibrio es más alta. With s = 1.0 for a recessive (h= 0) and a dominant (h = 1) allele, the equilibrium values are 0.00316 and 0.00001 With h = 0.01, a virtually undetectable disadvantage in the heterozygote, the equilibrium allele frequency becomes 0.00092, a reduction of over 70% from a recessive.

si el alelo no es completa-mente recesivo, su qe se reduce mucho, ya que se “ve” y es eliminado por la selección The mutation selection equilibrium frequency for different levels of dominance and three levels of selection (u = 10-5).

Carga génica= genetic load Reducción en la adecuación de una población comparada con una población compuesta exclusivamente por el genotipo óptimo Si A1A1 es el óptimo veamos ahora la carga mutacional

La carga genética es entre 1(recesivo) y 2 (dominante) veces la tasa de mutación u… y es independiente de la SN!!!

ya sumados todos los loci, la carga genética puede ser substancial… 20%

c) Mutación vs. deriva (en poblaciones finitas): Mutación en poblaciones finitas: el modelo de alelos infinitos y el modelo de mutación por pasos. aún en una población infinita se puede perder un nuevo mutante, al no ser incluido en la progenie del individuo en el que surgió... y obviamente la probabilidad de perderse aumenta en una población finita... así, el tamaño Ne de la población es crítico!

c.1)Teoría Neutra de Kimura: Balance entre mutación y deriva El nuevo mutante, A1, surge en una población con sólo alelos A2 La frecuencia inical del nuevo mutante como ya vimos la probabilidad de fijación del nuevo mutante es igual a su frecuencia inicial

y la probabilidad de pérdida del nuevo mutante es igual a la probabilidad de fijación del alelo original, o sea:

Kimura y Ohta (1971): tiempo promedio a la fijación y el tiempo promedio para que se pierda un muntant nuevo, suponiendo neutralidad entre los alelos When the frequency of the allele is low (p 0) as for a new mutant, the expected time to fixation is The time to fixation has a very broad distribution with a long tail... Nei (1987) gave the standard deviation of the time to fixation as 2.141, illustrating the very wide distribution around the expected fixation time of 4N. tiempo a la fijación 4Ne

The time to fixation has a very broad distribution with a long tail... Nei (1987) gave the standard deviation of the time to fixation as 2.141, illustrating the very wide distribution around the expected fixation time of 4N. Ne smaller but equal substitution rates (k) Ne larger

tarda mucho más en fijarse que en perderse The expected time to loss of a new mutant is If it is assumed that Ne=N, then the ratio of time to fixation over the time to loss is 2N/(ln(2N)). If N= 500, then fixation takes an average of 145 times longer than loss. tarda mucho más en fijarse que en perderse

polimorfismo transiente Because the process of fixation takes so long, If it is assumed that Ne=N, then the ratio of time to fixation over the time to loss is 2N/(ln(2N)). If N= 500, then fixation takes an average of 145 times longer than loss. Because the process of fixation takes so long, alleles observed during this process would be described as polymorphic, but this polymorphism is transient rather than permanent. polimorfismo transiente

la mutación va a incrementar el número de alelos y c.2) EL MODELO DE LOS ALELOS INFINITOS: IAM infinite-allele model Kimura and Crow (1964) Si hay muchos alelos potenciales por locus: la mutación va a incrementar el número de alelos y la deriva génica va a reducir el número de alelos

cada mutación produce un nuevo alelo IAM infinite-allele mode The properties of the equilibrium resulting from the balance of these two factors for this model, called the infinite-allele model (IAM) because each mutation is assumed to be to a new, unique allele, derived by Kimura and Crow (1964) using inbreeding coefficients. cada mutación produce un nuevo alelo

EL MODELO DE LOS ALELOS INFINITOS: IAM infinite-allele mode Kimura and Crow (1964) To illustrate this derivation, assume the expected homozygosity in generation t is nuevos autócigos + los que ya eran autócigos Let u be the mutation rate to new alleles at the locus. The probability of identity is now modified by the probability that both alleles do not mutate, or (1 - u)2, thus (como el modelo continentes-islas del balance flujo génico-deriva de Wright)

If it is assumed that there is an equilibrium between mutation producing new alleles and finite population size eliminating them, then ft= ft-1=fe if the terms with u2 are ignored if we ignore the small term 2u (because is very small) in both the numerator and denominator, then

theta= 4Neu is used so that Because the proportion of heterozygotes is H= 1 - f, the equilibrium heterozygosity for the infinite allele, neutral model. Often, because Ne and u appear as a product, the notation theta= 4Neu is used so that

se mantiene la distribución de los alelos, no sus identidades This equilibrium is different from the equilibria that we have discussed before because the allele frequencies, and even the identity of the alleles, are constantly changing, and it is only the distribution of alleles that remains more or less constant. We can also calculate the expected number of effective alleles

Efectos conjuntos de la mutación y la deriva génica : Change of heterozygosity (remember H = I - f) 3 different effective population sizes. If Ho =0 (f0 = 1) and u= 10-5, the expected pattern of change is The expected change in heterozygosity from mutation and genetic drift when Ho = 0 and u = 10-5 for three different effective population sizes.

tarda mucho tiempo en llegarse a la H eq más entre mayor Ne The approach to the asymptotic value only takes place over many generations, as would be expected for the combination of mutation, which only slowly changes genetic variation, and relatively large population sizes so that the impact of genetic drift is fairly small. The asymptotic level of variation is higher when the population size is larger and the rate of approach to this value is faster when the population size is lower. tarda mucho tiempo en llegarse a la H eq más entre mayor Ne

u= 10-5 its asymptotic value by generations 4,500, 38,000, and 95,000 The heterozygosity has gone 90% of the way to its asymptotic value by generations 4,500, 38,000, and 95,000 for the population sizes 1000, 10,000, and 100,000, respectively. Faster rate occurs primarily because the lower the Neu value, the greater impact genetic drift has compared with mutation on the dynamics of the genetic variation change. en tamaños Ne chicos es más rápido porque la deriva tiene más impacto que la mutación (se pierde los más alelos más velozmente) u= 10-5

Ne 104, the equilibrium heterozygosity would be nearly 0 when u =10-7 and 0.286 when u =10-5. 4Neu is around unity, the heterozygosity is approximately 0.5. 4Neu >>1, then mutation determines the amount of heterozygosity so that He is quite high. On the other hand, if 4Neu <<1, then genetic drift becomes the major factor and He is low. 4Neu, si menos de 1: deriva y H ca.0 si 4Neu más de 1: mutación y H ca. de 1

4Neu, si menos de 1 deriva y H ca.0 si 4Neu mas de 1 mutación domina y H ca. de 1

microsatélites: n = n. de repeticiones c.3) El modelo de mutación por pasos : The stepwise-mutation model (SMM) Ohta and Kimura, I973 A mutation model for allozyme variation and microsatellite loci. It is assumed that mutation only occurs to adjacent states microsatélites: n = n. de repeticiones

For microsatellites loci, where different alleles have different numbers of repeats of a motif, if mutation occurred only by adding or deleting one repeat, it would be consistent with the stepwise model. With the SSM, unlike the IAM, mutation may produce alleles that are already present in the population.

Because mutation does not always produce new mutations under the SMM, one would expect that both the generation of variation and the equilibrium level of heterozygosity to be less than for the IAM. H menor en SMM ya que no siempre la mutación hace nuevos alelos

homocigosis en el equilibrio en SMM heterocigosis eq. número efectivo de alelos

If 4Neu= 20: for the SSM, He is 0.782 82% that of the IAM (ca 0.95). For 4Neu = 1, the equilibrium heterozygosity for the SMM is 0.423, 85% that of the IAM (ca. 0.5). If 4Neu= 20: for the SSM, He is 0.782 82% that of the IAM (ca 0.95). Unless 4Neu is very small, where the two values become very similar, this is close to the proportional difference for the two heterozygosity values. como esperábamos, más He en IAM (siempre se producen nuevos alelos

Número de alelos: si 4Neu es grande (20) 21 IAM 6.4 SSM: muchos menos alelos

Número de alelos 2 : el SSM requeriría de tasa de mutación más grandes (50%) para = He que el IAM

if u:10-6 for allozymes and u : 10-3 for minisat. loci, The different levels of variation can be explained by different mutation rates at the two types of loci : if u:10-6 for allozymes and u : 10-3 for minisat. loci, equilibrium heterozygosity is given for two different effective population sizes: IAM alozimas, SMM Minisat. With these parameters, the heterozygosity for allozymes is low and similar to that observed, and that for minisateilites and microsatellites is much higher and similar to that observed.

c.5)Nei et al. 1975; cuello de botella, mutación-deriva

N=10 N=2 u=10-8

He= 0.138 como Drosophila IAM regenera H pero mucho tiempo

se necesitan cuellos de botella muy extremos y/o tasas de crecimiento muy bajas para que se pierda substancialmente la variación... pero toma millones de años en regenerarse!

d) Mutación y Selección en pobl. finitas d.1) Mutante ventajoso

la probabilidad de que se fije un alelo no-neutro aumenta con la ventaja que da (s* diferencia s mutante - s original)

azar (deriva) Ns=2 p de fijación mucho más alta que al azar si hay sel. dir. azar (deriva) Ns=2

Demografía: si la población crece, aumenta la probabilidad de fijarse del mutante ventajoso

d.2) Selección vs. letales o deletéreos poblaciones chicas se más probable que la selección elimine totalmente a los deletéros y letales recesivo

Poblaciones grandes o que eran grande recientemente, muchos letales y deletéreos (problema de reducción del tamaño!)

mantienen menos deletéreos si la pobl. pequeña, se mantienen menos deletéreos (pobl. grande, carga genética grande) si Neu=0.0001 q (Ne/ inf,frec. esperada A2) 2.5%; si Neu=0.01, q 25% en la población chica que en una muy grande

Si h baja, una pobl. chica mantiene muchos menos deletéreos y letales que una infinita (grande, hasta 60% menos)

d.3) Persistencia de deletéreos el tiempo promedio para que se pierda un deletéreo es 1/hs en una población infinita

el deletéreo se pierde mucho más rápido en una población chica Infinita: 20 generaciones... >> Finita: 6.84 el deletéreo se pierde mucho más rápido en una población chica

d.4) Mutation metldown: pero en chicas se pueden fijar deletéreos, bajando W promedio 2Ns mucho menor que uno deriva! w declina y N decrece: genes deletéreos se portan como neutros!

En poblaciones muy chicas se pueden fijar alelos deletéreos ya que Ns va a se muy bajo si Ne es suficientemente pequeño se pueden fijar genes muy dañinos! DERIVA SELECCION

mutation meltdown:¿extinción pobl. chicas?

0/12 extintas baja tasa mutación Levaduras: hipermutantes 200 veces mayor tasa de mutación 0/12 extintas baja tasa mutación 2/12 extintas alta... mucha carga genética

d.5)Mutantes cromosómicos... mal...

Próxima clase: endogamia fin mutación Próxima clase: endogamia seminarios Jueves, 1) Oliver, A. et al. 2000. High frequency of hypermutable Pseudomonas aerugionsa in cystic fibrosis lung infection. Science 288: 1251-1253. 2) Hoelzel, A.R., Halley, J., Campagna, C., Arnbom, T., Le Boeuf, B.J., O’Brien, S.J., Ralls, K. & Dover, G.A. 1993. Elephant seal genetic variation and the use of simulation models to investigate historical population bottlenecks. J. Hered. 84: 443–449. 3) Brian C. Husband and Spencer C. H. Barrett. 1992. Effective Population Size and Genetic Drift in Tristylous Eichhornia paniculata (Pontederiaceae). Evolution, 46, 1875-1890