DEFINIENDO EL CANDIDATO A RECIBIR ENZALUTAMIDA, INHIBIDOR DIRECTO DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS Dra. Cristina Suárez Hospital Universitari Vall d´Hebron-VHIO (Vall d´Hebron Institute of Oncology)

mCRPC depends on AR signalling Androgen deprivation therapy is the cornestone of treatment for advanced or mestastatic prostate cancer 90% of patients respond to first line ADT but, ultimately, most prostate tumours will progress to CRPC despite ADT1,2 Reactivation of the AR signalling pathway is a key driver in progression to CRPC3,4 The AR is a logical target in the treatment of CRPC3,4 Hou X, Flaig TW. Adv Urol 2012;2012:978351. Ryan CJ, Tindall DJ. J Clin Oncol 2011;29:3651–8. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308.

The AR signalling pathway is a logical therapeutic target in CRPC1,2 PI3K/AKT/ERK/mTOR NUCLEUS AR T/DHT Androgen production by adrenal glands and prostate tumour2 AR overexpression2 AR splice variants2 AR mutants1,2 Signalling cross-talk1,2 Upregulation of AR co-factors1,2 AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer; DHT=dihydrotestosterone; ERK=extracellular signal-regulated kinase; mTOR=mammalian target of rapamycin; PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase; T=testosterone. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

Overview of differences between enzalutamide and anti-androgens Mutations and overexpression of the AR convert bicalutamide to an agonist El AR consiste en un dominio N-Terminal(NTD), un dominio de unión al DNA(DBD) y un dominio de unión al ligando(LBD). El receptor androgénico está unido a una chaperona (HSP90) que estabiliza la proteina. La unión del andrógeno a dicho receptor causa una disociación de la HSP90, un cambio conformacional en el LBD que permite la unión intramolecular al NTD y unión a coactivadores, translocación nuclear y unión al DNA. En el contexto de sobreexpresión del AR, la bicalutamida induce cambios en el AR que continuan permitiendo la translocación nuclear, unión al DNA y reclutamiento de coactivadores, por lo que debería ser clasificada como un agonista parcial. Este efecto agonista parcial es suficiente para mantener el creceimiento de la células del CP en el contexto de sobreexpresión del AR

Lack of AR agonism + antagonism in cells overexpressing AR3 Enzalutamide was rationally designed to target the AR signalling pathway in CRPC AR overexpression is: A frequent molecular alteration in progressive CRPC1,2 Implicated as a molecular cause of drug resistance3 When ARs are overexpressed: Currently available anti-androgens show agonist properties3 The objective was to identify new generation AR antagonists with more favourable properties: Lack of AR agonism + antagonism in cells overexpressing AR3 AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer. Visakorpi T, et al. Nat Gen 1995;9:401–6. Holzbeierlein J, et al. Am J Path 2004;164:217–27. Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009;10:981–91.

Enzalutamide was developed through a structure-guided drug discovery programme RU59063 was selected as a starting chemical scaffold based on high affinity and selectivity for AR Non-steroidal agonist scaffold 200 derivatives screened for AR antagonism/agonism in human prostate cancer cells overexpressing AR c OH S NC N N RU59063 F3C c Studies of structural relations and PK properties led to enzalutamide (MDV3100) being selected for further preclinical studies O c NC S N O F3C F H MDV3100 AR=androgen receptor; PK=pharmacokinetic. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide binds AR potently A preclinical competitive assay measured the relative AR-binding affinity of enzalutamide, bicalutamide and a control ligand (FDHT) IC50 ± SEM (nM) FDHT 11.5 ± 2.0 Enzalutamide 21.4 ± 4.4 Bicalutamide 160 ± 29 100 Enzalutamide bound AR with a 5–8-fold greater relative affinity than bicalutamide in preclinical CRPC models 80 60 18F-FDHT bound (%) 40 20 0.1 1 10 100 1000 10000 Competitor (nM) IC50 was defined as the concentration of an inhibitor where the binding is reduced by half. AR=androgen receptor; Bic=bicalutamide; CRPC=castration-resistant prostate cancer; FDHT=fluoro-5a-dihydrotestosterone; IC50=half maximal inhibitory concentration. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide inhibits AR nuclear translocation AR almost completely translocated to nucleus AR predominantly in cytoplasm AR predominantly in cytoplasm, nuclear translocation incomplete * Bicalutamide allowed AR nuclear translocation in preclinical CRPC models Enzalutamide inhibited AR nuclear translocation in preclinical CRPC models *R1881 is synthetic androgen control ligand. Cells used are castration-resistant LNCaP/AR human prostate cancer cells, engineered to express higher amounts of wild-type AR to mimic the clinical scenario. AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide impairs AR DNA binding In AR-overexpressing cell lines: Enzalutamide impaired AR DNA binding and PSA mRNA production1 Bicalutamide stimulated AR DNA binding and PSA mRNA production2 0.6 4 Enzalutamide impaired DNA binding and activation in preclinical CRPC models1,2 3 0.4 AR DNA binding PSA mRNA 2 0.2 1 Untreated Untreated 1 nM R1881 10 µM bicalutamide 1 nM R1881 10 µM bicalutamide 10 µM enzalutamide 10 µM enzalutamide AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer; mRNA=messenger RNA; PSA=prostate-specific antigen. Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009;10:981–91. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90.

Enzalutamide directly targets three key stages of the AR signalling pathway1,2 NUCLEUS CYTOPLASM Enzalutamide AR 1. Blocks androgen binding to AR 2. Inhibits AR nuclear translocation 3. Impairs AR binding to DNA preventing modulation of gene expression Testosterone DHEA AR=androgen receptor; DHEA=dehydroepiandrosterone. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.

Enzalutamide: mode of action AR signalling cascade Androgen (e.g. DHT) Anti-androgen (e.g. bicalutamide) Enzalutamide AR binding Agonist Partial agonist Antagonist Nuclear translocation Stimulation Inhibition DNA binding Gene transcription Functional consequence Proliferation Weak proliferation Apoptosis Hoffman-Censit & Kelly. Clin Cancer Res 2013

Situación indicación enzalutamida Enzalutamida está indicado para: Tratamiento de pacientes CPRC metastásico que han progresado durante o tras tratamiento con docetaxel

Fase III, AFFIRM: Enzalutamida en pacientes con mCRPC post-quimioterapia AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo n = 1199 mCRPC 1 – 2 regímenes de quimioterapia previos* R 2:1 Enzalutamida 160 mg/día (n = 800) Placebo por día (n = 399) *≥ 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se permitió, pero no se requirió) Reclutamiento en 156 centros ,15 países, de 5 continentes, entre sept 2009 y nov 2010 Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

AFFIRM: Supervivencia global 37% reducción del riesgo de muerte HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 – 0,75); p <0,001 reducción del 37% en el riesgo de muerte 100 Enzalutamida: 18,4 meses (IC del 95%: 17,3–NA) 80 60 Supervivencia (%) Diferencia de 4,8 meses en la mediana de la supervivencia global 40 Placebo: 13,6 meses (IC del 95%: 11,3–15,8) 20 IC, intervalo de confianza; HR = Hazard ratio; NA, no alcanzado todavía 3 6 9 12 15 18 21 24 No en riesgo: Duración de la supervivencia global (meses) Enzalutamida, n = 800 775 701 627 400 211 72 7 Placebo, n = 399 376 317 263 167 81 33 3 Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

AFFIRM: SG por subgrupos

Supervivencia Global de Enzalutamida tras ajuste por factores pronósticos El factor pronóstico más importante en el estudio AFFIRM fue recibir enzalutamida.

AFFIRM: tiempo hasta la progresión del PSA HR = 0,25 (IC del 95%: 0,20−0,30) p <0,001 100 90 80 Enzalutamida: 8,3 meses (IC del 95%: 5,8−8,3) 70 60 75% reducción en el riesgo de progresión del PSA Sin progresión del PSA (%) 50 40 30 20 10 Placebo: 3,0 meses (IC del 95%: 2,9−3,7) No en riesgo: 3 6 9 12 15 18 21 24 Tiempo hasta el acontecimiento (meses) Enzalutamida, n = 800 603 287 145 68 27 7 1 Placebo, n = 399 107 12 5 2 Progresión del PSA definido según los criterios del Grupo de Trabajo del Cáncer de Próstada (PCWG2) N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

AFFIRM: tasa de respuesta de PSA Enzalutamida Placebo Disminución confirmada del PSA ≥ 90%: Enzalutamida 25% Placebo 1 % Disminución confirmada del PSA ≥ 50%: Enzalutamida 54% Placebo 2 % -100 Cambio máximo del PSA (%) -75 -50 -25 25 50 75 100 p < 0,001 Análisis relativos a los pacientes con evaluaciones basales y posbasales De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012. Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

Supervivencia sin progresión radiográfica HR = 0,40 (IC del 95%: 0,35−0,47) p <0,001 100 v 90 Enzalutamida: 8,3 meses (IC del 95%: 8,2−9,1) 60% reducción en el riesgo de progresión radiográfica 80 70 60 Supervivencia (%) 50 40 IC, intervalo de confianza; HR = cociente de riesgos instantáneos 30 20 Placebo: 2,9 meses (IC del 95%: 2,8−3,4) 10 3 6 9 12 15 18 21 24 No en riesgo: Duración de la supervivencia global (meses) Enzalutamida, n = 800 583 447 287 140 58 13 1 Placebo n = 399 176 86 46 20 7 3 rPFS definida por RECIST 1.1 para los tejidos blandos y por Grupo de Trabajo del cáncer de próstata (PCGW2) para la enfermedad ósea Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

AFFIRM: Tasa de respuesta de tejidos blandos Enzalutamida n = 446 Placebo n = 208 Valor de p Respuesta objetiva (RC o RP) 29 4 < 0,001 Mejor respuesta global para el estudio Respuesta completa (RC) 5 1 Respuesta parcial (RP) 25 3 Enfermedad estable 39 Porcentajes relativos a los pacientes con evaluaciones basales y posbasales Categorías de respuesta definidas por RECIST 1.1 (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1–5 June, 2012. Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197

Adverse events

Reducción del 31% en el riesgo de aparición de eventos óseos Total (n=1199) Enzalutamida (n=800) Placebo (n=399) HR Pacientes con ≥ 1 evento óseo (n,%) 448, 37% 287, 36% 161, 40% Mediana aparición 1er evento óseo (meses) 16.7 (14.6-19.1, 95% IC) 13.3 (9.9-NA) 0.69 p=0.0001 % pacientes libres de eventos óseos en 1 año 62 (58.0-65.7, 95%CI) 52.9 (46.8-58.7, 95% IC) Reducción del 31% en el riesgo de aparición de eventos óseos Análisis post-hoc demostró que pacientes con enzalutamida tenían un riesgo menor de sufrir un 1er evento óseo, independientemente de si tomaban bifosfonatos o corticoides al inicio del estudio

Reducción del 44% en el tiempo a la progresión del dolor Análisis post-hoc demostró que la reducción en el riesgo de progresión del dolor era independiente de si tomaban bifosfonatos o corticoides al inicio del estudio Será evaluable: Las entradas en el diario del dolor válidas durante ≥ 4 de 7 días en periodo basal preinclusión, y los 7 días anteriores a la visita de la Semana 13 Definición: Cualquier aumento de la puntuación media de dolor en la Semana 13 en comparación con el valor basal, evaluada mediante los diarios del dolor

In men with progressive mCRPC after docetaxel-based chemotherapy, enzalutamide is superior to placebo in health-related quality-of-life outcomes,

Sternberg et al. Ann Oncol 2014

Sternberg et al. Ann Oncol 2014

Sternberg et al. Ann Oncol 2014

Sternberg et al. Ann Oncol 2014

Merseburgeret al. BJU 2014; Aug 14

Selecting patients….

NATURAL HISTORY OF PROSTATE CANCER Tumour volume Time Death First-line hormonal therapy/ castration Docetaxel Local therapy Bicalutamide Flutamide Nilutamide Enzalutamide Abiraterone Cabazitaxel Radium 223 Asymptomatic Symptoms Non-metastatic Metastatic Hormone sensitive Castration resistant Sipuleucel-T Second-line hormonal therapies Docetaxel Denosumab

“THE EMBARRASSMENT OF RICHES” Vogelzang NJ. J Clin Oncol 2006; 24:1:1-3 Agent Status Control arm OS (months) Hazard ratio p value Sipuleucel-T QT naïve Placebo 25.8 0.78 0.03 Abiraterone-P Prednisone 34.7 0.81 0.0033 Enzalutamide 32.4 0.71 <0.0001 Docetaxel Mitoxantrone 18.9 0.76 0.009 CABAZITAXEL Post-docetaxel 15.1 0.70 ABIRATERONE-P 15.8 0.74 ENZALUTAMIDE 18.4 0.63 RADIUM 223 Pre&Post-docetaxel 14.9 <0.001 Denosumab* Bone mets Zoledronic 20.7* 0.82 0.008 Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363:411-22. Ryan CJ, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv255; Abstr 753. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12. De Bono JS, et al. Lancet 2010;376:1147-54. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13(10):983-92. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97. Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369:213-23. Fizazi K, et al. Lancet 2011;377(9768):813-22..Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371(5):424-33.

Selecting patients….

Selecting patients….

Coexistence of AR+ and AR- tumour cells in a same patient at biopsy Beltran H. Cancer Discovery 2011; 1: 487-495

Selecting patients…. Bahl et al. Cancer Treat Rev 2014

Selecting patients….

Selecting patients….

Selecting patients…. Bahl et al. Cancer Treat Rev 2014

Selecting patients…. Bahl et al. Cancer Treat Rev 2014

Sequencing therapies…

Sequencing therapies…

Sequencing therapies… 137 patients progressing following docetaxel and abiraterone Median time on enzalutamide: 3.2 months Median OS: 8.3 months PSA declines >30% 38% >50% 18% Poor PS and low Hb was negatively associated with OS.

Sequencing therapies… Patients who had more than 30% or 50% falls in PSA had improved survival compared with patients who had no such PSA fall (11.4 mo vs 7.1 mo; p = 0.001 and 12.6 vs 7.4 mo; p = 0.007, respectively)

Sequencing therapies…

Sequencing therapies…

Sequencing therapies… 10 publications 536 patients pretreated with docetaxel and abiraterone RR (reduction of PSA>50%): 22.9% Median PFS: 3.1 months Median OS: 8.3 months Greater benefit en patients who responded to abiraterone (RR 35% vs 21.5%)

Resistance to enzalutamide

AR SPLICE VARIANTS IN CRPC Schematic of AR and variant mRNA Ware KE, et al. Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103

RECEPTOR ANDROGÉNICO Transcripción-activación Unión al ADN Unión al ligando N-terminal C-terminal Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

RECEPTOR ANDROGÉNICO VARIANTE SPLICE AR-V7 Transcripción-activación Unión al ADN Unión al ligando N-terminal EPI-001 Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

CLINICAL AND BIOLOGICAL RELEVANCE OF AR VARIANTS Ware KE, et al. Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103

Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38 Detection of mRNA for full-length AR and AR-V7 by qRT-PCR at circulating tumor cells (CTC) N = 62, 31 p with enzalutamide and 31 p with abiraterone Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

Splice variant AR-V7 confers primary resistance to Abi-Enz Enzalutamide Abiraterone Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

Enzalutamide Abiraterone 12/31 (39%) 6/31 (19%) AR-V7 + AR-V7 - p 12/31 (39%) 6/31 (19%) ORR, % 0% 53% 0.004 68% PSA-PFS, mo 1.4 6.0 <0.001 1.3 NR Rx-PFS, mo 2.1 6.1 2.3 OS, mo 5.5 0.002 10.6 0.006 Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

CONCLUSIONES Enzalutamida demostró una eficacia significativa en el paciente con mCPRC tras quimioterapia: Supervivencia Global: 37% reducción del riesgo de muerte. (HR= 0,63). Mediana de la Supervivencia Global: 18.4 meses versus 13.6 meses en placebo, p<0.001 Supervivencia Libre de Progresión Radiológica: : 60% de reducción del riesgo de progresión radiográfica o muerte (HR= 0,40). Mediana 8.3 meses versus 2.9 meses en placebo, p<0.001 Mejora de la Calidad de Vida y reducción del dolor Generalmente bien tolerado en la mayoría de los pacientes

CONCLUSIONES Es necesario conocer los mecanismos de resistencia para estratificar pacientes y seleccionar y secuenciar los fármacos Enzalutamida parece mantener cierta eficacia tras docetaxel y abiraterona Teniendo en cuenta el desarrollo continuo de cambios moleculares y resistencia adquirida a lo largo de la evolución de la enfermedad, se ha de considerar la práctica de biopsia, sólida y líquida, en los momentos de progresión y para monitorizar la respuesta.

Muchas gracias…