XXI Reunión de la SGM

Preservación de la Fertilidad en Paciente Oncológica Jose Landeras IVI Murcia www.ivi.es jlanderas@ivi.es

Introducción 1 de cada 52 mujeres sufre una neoplasia maligna antes de los 39 años El desarrollo de la QMT / RT han mejorado de forma espectacular las tasas de supervivencia y curación. GONADOTÓXICIDAD: El 42% de las chicas jóvenes desarrollan un FOP tras el tratamiento con QMT y el 90% de los varones, Azoospermia a las 7-8 sem. TÍTULO DE LA PRESENTACIÓN

Introducción SEER and EUROCARE registries

Cáncer de mama Tumor maligno más frecuente en la mujer en edad reproductiva (1/3 de los cánceres en mujeres jóvenes) 15% de los casos tienen <40 años en el diagnóstico La mayoría recibirán QMT altamente gonadotóxica por incluir ciclofosfamida. De los 70 a los 90 se ha incrementado la supervivencia de un 74,9 a un 87,7% en cancer de mama. Aquí puedes comentar los datos de tu estudio sobre seguridad al trasplantar tejido ovárico en estas pacientes y el riesgo de introducir células metastáticas. Yo he preferido comentarlo luego, al hablar de las limitaciones de la técnica. Jemal et al. Cancer 2004

Efecto GONADOTÓXICO Edad. Estado intrínseco inicial de la gónada. Tipo de cáncer. Agente/s utilizados Agentes Alquilantes (Ciclofosfamida) Asociación de QMT. Combinaciones QMT-RT. Dosis y ciclos aplicados. (40 Gy, >3 ciclos)

Mecanismos Gonadotoxicidad Atresia folicular (apoptosis y destrucción irreversible de cels. germinales) Mutagenicidad sobre ADN de las células germinales y consecuentemente teratogenia RT (endometrio y eje HH) A. Alquilantes La RT además puede lesionar el ENDOMETRIO y el EJE HH

Valorar daño ovárico tras QMT/RT Clínica - Amenorrea, ciclos irregulares. Tener la menstruación no informa de la fertilidad. Ecográfica - Recuento folículos antrales, volumen ovárico: Buena aproximación a la reserva ovárica. Analítica - FSH y estradiol. - Inhibina B. - Hormona anti-Mülleriana (AMH)* La AMH valora la reserva ovárica independientemente del día del ciclo sin afectarse por la toma de ACO y SIN VARIABILIDAD CICLO A CICLO Es la de mayor valor predictivo a la hora de valorar la capacidad de respuesta folicular a la estimulación ovárica.

La PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD y/o de la FUNCIÓN OVÁRICA. Nuevos Retos Mayor preocupación por la CALIDAD DE VIDA en general de estas pacientes, y La PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD y/o de la FUNCIÓN OVÁRICA. Ya que muchas de estas pacientes, una vez superada su enfermedad querrán acceder a la posibilidad de ser madres y si no hemos tomado medidas preventivas, pueden estar abocadas a la OVODONACIÓN como única alternativa.

Embarazo tras cáncer de mama El cáncer de mama es tumor hormono-sensible y por tanto hay miedo a recurrencias de la enfermedad con el embarazo. (Se desaconsejaba el embarazo e incluso se indicaba la IVE en caso de producirse accidentalmente) Varios estudios no encuentran recurrencias El tiempo desde el tratamiento del cáncer hasta la gestación depende de cada caso, y requerirá del consejo (espontáneos) o de la autorización (TRA) del oncólogo (Se aconseja mínimo 2 años en casos de buen pronóstico , tiempo de > indice de recurrencia (5 años en estadíos más avanzados) ( Pregnancy and breast cancer. Guidelines of the Royal College of OG.)

Embarazo tras cáncer de mama Embarazo espontáneo en 30%* de casos Se tratará en cualquier caso de un EMBARAZO DE ALTO RIESGO por: > Riesgo de aborto > Riesgo de malformaciones > Riesgo de parto prematuro > Riesgo de RCIU > Riesgo de mortalidad perinatal El 30% es un valor aproximado ya que no se sabe cuantas lo están buscando / Y el pronóstico depende del protocolo de QMT indicado. Un % no despreciable requerirán TRA

Preservación Fertilidad Hombre Congelación de semen Mujer Ooforopexia Tratamiento médico Congelación de embriones Cogelación de ovocitos Congelación de tejido ovárico

Congelación SEMEN Preservación Fertilidad OBJETIVO: Criopreservar semen antes de 1º dosis de QMT. Idealmente guardar más de una muestra seminal* Gestación espontánea NO ANTES DE 6 MESES/1 año post-QMT por riesgos de teratogenia Todo en función de recuperación de calidad espermática Y manejarla como muestra “VALIOSA”

Ooforopexia Preservación Fertilidad OBJETIVO: Alejar los ovarios del campo de irradiación directa a la RT. La fijación a la parte superior de las goteras paracólicas Vía laparotómica o laparoscópica (anestesia general) Preserva la función ovárica en un 83-88% de los casos.

Tratamiento médico Preservación Fertilidad OBJETIVO: Proteger médicamente al ovario del efecto de la QMT Con antagonistas asociados al agonista depot podemos evitar pero no completamente el efecto flare up (von Wolff et al Fertil steril 2010) AGONISTAS GnRH: (disminuye la actividad mitótica de las células de la granulosa) Continúa siendo controvertido. / Efecto flare up* Faltan RCT

Tratamiento médico

Tratamiento médico Faltan RCT a gran escala incluyendo un seguimiento prolongado en el tº El metaanálisis que si encuentra diferencias en tasa de gestación lo hace de forma muy limitada: de 14% a 22% !!!! Badawy et al, Fertil Steril 2009; 91: 694-7 Metaanálisis: Diferencias en tasas de gestación y reserva ovárica SI* NO* Clowse et al, 2009 Ben-Aharon et al, 2010

- Protección gonadal: FUTURO Imatinib GLIVEC® Expresión TAp63 CISPLATIN Imatinib GLIVEC® Daño en ADN ovocitario - c-Abl ACTIVACION P 63- fosforilación Expresión TAp63 En ratones: una nueva indicación para el Imatinib (anticanceroso usado en LMC …) inhibe la activación la apoptosis ovocitaria en ratones… Activación transcripción FACTORES PRO-APOPTOSIS* MUERTE CELULAR Gonfloni et al. Nature Med 2009

Imatinib Gonfloni et al. Nature Med 2009 Vemos como la cantidad de folículos primarios y primordiales es significativamente mayor en el grupo “PROTEGIDO” por Imatinib Gonfloni et al. Nature Med 2009

Congelación Embriones Preservación Fertilidad Congelación Embriones OBJETIVO: Generar/congelar embriones para uso post-curación Requiere pareja o BANCO SEMEN Ética: Destino embriones si la paciente no sobrevive ! La Ley de reproducción (14/2006 mayo) no lo permite* Ya que la generación de embriones debe ser para su uso reproductivo inmediato, pudiendo congelar los excedentes. Además en este caso existe un problema canceroso con una tasa de mortalidad que no debemos obviar.

Congelación Ovocitos Preservación Fertilidad OBJETIVO: Congelar ovocitos para uso tras curación Hasta 2006 no era legal en España Salto cualitativo … VITRIFICACIÓN, que ofrece resultados clínicos excepcionales. Reproducible y ya existen cientos de RNV.

-196ºC Hielo (Slow Freezing) Vidrio (Vitrification)

Protocolos de congelación 40 20 Ovocitos Embriones o C Congelación lenta -20 Descenso de la Tª a un ritmo de 30.000 ºC / min Vitrificación -40 30 60 90 120 150 Time (minutes)

Criopreservación ovocitos Supervivencia del 97% No diferencias en resultados con ovocitos vitrificados y frescos en estos parámetros: - Tasa de fecundación - Calidad embrionaria - Tasa de gestación - Tasa de aborto Cobo et al. Fertil Steril, 2007

TIEMPO Problemas Tiempo suficiente para para obtener óvulos Algunos cánceres requieren QMT INMEDIATA* Otros como el Ca mama tienen un margen de 4-6 sem entre la cirugía y el inicio de la QMT Tiempo suficiente para para obtener óvulos Estos casos no permitirán la congelación ovocitaria pre-QMT y requerirán otras opciones como la congelación de tej. Ovárico.

Estimulación Ovárica Problemas El DMF implica NIVELES SUPRAFISIOLÓGICOS de E2 OPCIONES: - Ciclo Natural - Aspiración ovocitos inmaduros* No ofrecen una expectativa realista de PF !!! SOLUCIÓN: INHIBIDORES AROMATASA (Letrozole) Permiten DMF con niveles fisiológicos de E2 El Ciclo Natural es ineficaz aquí por razones obvias; y la maduración in vitro de ovocitos tiene unos resultados aún muy pobres.

Letrozole Inhibidor de la Aromatasa, 3ª generación. Altamente selectivo. Disminuye los niveles E2 hasta en un 90%. Alternativa al Tamoxifeno en Ca de mama. Se puede utilizar como inductor de la ovulación, sólo o con FSH. La dosis más efectiva es 5 mg/día Se comercializa como Femara® C Natural y maduración in vitro son INEFICACES

Controversia Letrozole NOVARTIS: The drug “should not be used in women who may become pregnant, during pregnancy and/or while breast-feeding, because there is a potential risk of harm to the mother and the fetus, including risk of fetal malformations,” 911 RN tras Letrozole o CC Malformaciones 2,4% 3% Anomalías cardíacas 0,2%* 1,8%* (*p=0,02). Malform. mayores 2.56% 3.10% Tulandi-Casper. Fertil Steril, June 2006. Letrozole CC Uso compasivo del medicamento

Letrozole Comparativa: Ciclo natural, monofolicular y con Letrozol o Tamoxifeno con o sin FSH Ciclo Natural Estimulación Monofolicular Estimulación Letrozol+FSH Estimulación Tamoxifeno Estimulación Tam+FSH Estradiol (media) 269,4 277.9 380 419 1.182 Nº ovocitos 1 12,3 ± 2,5 1,7±0,3 6,9±1,1 Nº ovocitos MII 1* 8,5 ± 1,6 1,5±0,3 5,1±1,1 C Natural y maduración in vitro son INEFICACES Instituto Valenciano de Infertilidad. IVI Valencia. Hospital Universitario Materno Infantil. Las Palmas GC. Oktay et al, J Clin Oncol 2005; 23:4347-4353.

Estimulación con Letrozole (FEMARA®) Antag-GnRH FSH 150 IU Agonista-GnRH MENSTRUACION Letrozole 5 mg/d 5 10 //////// Letrozole C Natural y maduración in vitro son INEFICACES 1 2 4 8 12 - Antagonistas GnRH con folículos ≥14 mm. - Agonista GnRH como inductor ovulación con folículos de 18-19 mm. - Si el día +3 el E2>250 pg/ml reiniciar letrozole hasta E2<50 pg/ml. Oktay et al, JCEM 2006

Programa IVI de RSC Desde marzo 2007 : 96 pacientes VITRIFICAN OVOCITOS antes de recibir QMT (79 con CANCER) 64% …….. 15% …….……… 6% …….….… 3% ………………… 2% ……………... 20% Indicaciones de QMT no cancerosas: mielitis crónica, esclerosis múltiple, reumáticas …y ofrecer de forma gratuita a todas las pacientes oncológicas en que sea posible y así lo deseen la vitrificación de sus ovocitos previo al inicio de la QT, así como su mantenimiento hasta que los oncólogos permitan ya la búsqueda de un embarazo. Edad media …….. 30 ± 8 años Media ovo ………. 9.4 ± 6 / Media MII …… 7.1 ± 5 Media E2 ……….. 262 ± 190 (pg/mL)

TOTAL NUMBER OF OOCYTES ¿Cuántos ovocitos congelamos? ACUVIT: Tasa acumulada de gestación (TAG) TOTAL NUMBER OF OOCYTES (Kaplan-Maier survival curves)

Congelación Tejido Ovárico Preservación Función Ovárica Congelación Tejido Ovárico Congelación de corteza ovárica* OBJETIVO: Preservar función ovárica y fertilidad a través del orto-trasplante tras curación de la enfermedad Corteza ovárica por ser la ubicación de los folículos primordiales

Criopreservación corteza ovárica Los primeros intentos encaminados a la conservación y posterior trasplante del tejido ovárico remontan a la década de los 50 (Parkers et al, 1954). En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la fertilidad en ovejas tras autotrasplante de tejido ovárico criopreservado. El descubrimiento de los actuales agentes crioprotectores y los avances en el campo de la criopreservación (Oktay, 2001), reabrieron el interés en la criopreservación del ovario como estrategia de PF.

Criopreservación corteza ovárica La corteza ovárica posee los folículos primordiales. La médula suele necrosarse tras la ooforectomía Durante la decorticación, al mantener la médula in situ, permitimos un aporte vascular continuo a través del hilio ovárico, con el objetivo de minimizar el periodo de exposición a la isquemia

Auto-trasplante ORTOTÓPICO TRASPLANTE OVÁRICO Auto-trasplante ORTOTÓPICO Es la única opción de conseguir gestación natural, de hecho ya se han conseguido RNV. Requiere cirugía laparoscópica para el posterior reimplante sobre la médula.

Auto-trasplante HETEROTÓPICO TRASPLANTE OVÁRICO Auto-trasplante HETEROTÓPICO Evitaría la cirugía abdominal en reimplante Mayor acceso al tejido ovárico. Posibilidad de reimplantar en varios lugares*. No está claro el mejor lugar heterotópico para reimplantar el tejido. Se consiguen folículos solo hasta 15mm. Escasa experiencia Minimizamos riesgos de fracaso

Limitaciones TRASPLANTE OVÁRICO Evitar la pérdida masiva de folículos asociada a la isquemia del trasplante: (supervivencia y viabilidad) Estrategias quirúrgicas Agentes antioxidantes y Gn al huesped Agentes pro-angiogénicos en medio cultivo (VEGF-A)* Para acelerar la neovascularización del tejido transplantado Abir R et al. Fertil Steril. 2010 September

Valor de la FSH tras el trasplante (*) (**) Meses A los 5 meses del trasplante ovárico se recuperan los niveles de FSH y se reinstaura la menstruación Silber et al Fertil Steril 2010 Para acelerar la neovascularización del tejido transplantado

Orto-trasplante corteza ovárica Programa VALENCIA Hospital U. Dr. Peset (2005) Disponible Dptos. Ginegología y Oncología de toda España N = 306 pacientes (2009) Edad media 29 años (11-39) Sin QMT previa: 83% TRASPLANTES …. 7 Corteza ovárica por ser la ubicación del pool folicular Ca mama … 52,5% Hodgkin ..… 20,5% Otros …….. 27,0%

Corteza ovárica por ser la ubicación del pool folicular Patient Age at cryo (years) Chemotherapy before cryopreservation Cryopreservation SF/DMSO/EG Reimplantation Time interval between reimplantation and restoration of ovarian activity (months) Time interval between reimplantation and pregnancy (months) Baby sex/weight (kg) Gestation (weeks) Duration of ovarian activity 1 JD 25 No SF/DMSO 2003 4 ½ 11 N ♀ / 3.720 39 5 2 JD 19 2008 3 ½ 9 ♂ / 2.830 38 ongoing 3 DM 28 VACOP-B MINE/ESHAP 6 ½ IVF ♀ / 3.000 38.5 2 4 ID 24 One course of ABVD 2004 4 8 ♀ / 3.130 1.5 2006 48 ♀ /2.870 5 CA 27 SF/EG 2005 6 ♀/ 3.204 ♀ / 3.828 6 CA 6 courses of ABVD 2 courses of MIME 5 ½ 37 1 10 ♂ / 2.600 7 SS ♀ / 4.111 40 8 SS 20 2007 Pregnancy ongoing 9 PP 2.5g cyclophosphamide ♀ / 2.030 10 AP 36 ♂ / 1.650 ♂ / 1.830 33 11 PP ♀ 3.700 Natural IVF Corteza ovárica por ser la ubicación del pool folicular

RIESGOS del trasplante Podemos retransferir células malignas de la patología cancerosa inicial al realizar el trasplante: Riesgo alto en LEUCEMIAS Posibilidad (1/7) en Sarcoma Ewing Seguridad en Enf Hodgkin y en Ca mama Abir R et al. Hum Reprod. 2010 September

Trasplante CÉLULAS MALIGNAS Malignant cells are not found in ovarian cortex from breast cancer patients undergoing ovarian cortex cryopreservation. Sánchez-Serrano et al. Hum Reprod. 2009 95 biopsias NEGATIVAS y 5 SOSPECHOSAS que no se confirmaron y fueron reclasificadas como hiperplasias y deg. apoptóticas Para acelerar la neovascularización del tejido transplantado

Exéresis corteza ovárica

Trasplante corteza ovárica

CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS CRIOPRESERVACIÓN DE CORTEZA OVÁRICA Preservación de la Fertilidad CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS CRIOPRESERVACIÓN DE CORTEZA OVÁRICA Ventajas: - Resultados demostrados. - Tasa de éxito similar a ovocitos frescos. - Reproducible. Limitaciones: - Limitado el nº de ciclos FIV. - No garantiza el embarazo pero TAG alta. - Necesita tiempo entre cirugía y QMT. Ventajas: - Ciclos limitados a función ovario. - Recuperación función ovárica - No requiere tiempo Q-QMT - 1ª opción en niñas Limitaciones: - Resultados aún escasos. - Sigue siendo Experimental. - CONTRAINDICADA en leucemias

CONCLUSIONES Las tasas actuales de supervivencia al cancer obligan a desarrollar programas de PF OOFOROPEXIA eficaz en casos de RT La PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere desarrollo La VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una REALIDAD. El número de ovocitos es un punto importante El ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya RNV. Preserva Fertilidad y función ovárica. (mujeres jóvenes). El trasplante de ovario es seguro en casos de Hodgkin y de Ca mama y CONTRAINDICADO en Leucemias Para acelerar la neovascularización del tejido transplantado