BIOINFORMÁTICA Grupo 16 Estudio del gen PAX6 causante de la miopía

Elección del gen de estudio Hemos elegido el gen PAX6 → Gran influencia en desarrollo miopía. Crítico para el desarrollo ocular, entre otros muchos tejidos. Muy atractivo → Miopía, motivo de numerosas investigaciones que apuntan hacia causas hereditarias. Firme candidato para que, en su modalidad defectuosa, provoque la enfermedad. Acudimos a la página del NCBI y buscamos nuestra enfermedad en la base de datos OMIM y en ella nos cercioramos de que dicho gen estaba directamente implicado en la generación de la miopía.

1. Introducción 1.1.- Descripción de la enfermedad. 1.1.1.- A nivel fisiológico. 1.1.2.- A nivel molecular. 1.1.3.- Mutaciones conocidas. Resumen de nuestro gen. Artículos empleados.

1.1.- Descripción de la enfermedad Miopía → Problema visual más común en el mundo (1/4 población occidental y 1/3 Japón, Singapur y Taiwán). Defecto llamado “error refractario”: incapacidad de la lente interna (cristalino), cuya misión es enfocar correctamente los objetos lejanos y cuya imagen se forma delante de la retina y no en ella. Por ello, la imagen de un punto no es otro punto, sino un círculo de difusión → VISIÓN BORROSA, síntoma de la miopía.

1.1.- Descripción de la enfermedad Una persona con miopía tiene dificultad para enfocar bien objetos distantes, pero enfoca con facilidad objetos cercanos.

1.1.1. A nivel fisiológico 1ª teoría más aceptada → miopía mayoritariamente hereditaria (89%). Estudios recientes han identificado genes que pueden ser los responsables; versiones defectuosas del PAX6 parecen asociadas a la miopía en estudios realizados en gemelos. Miopía puede deberse a deformación del ojo (alargamiento anteroposterior) que hace que las imágenes se formen antes de alcanzar la retina.

1.1.1. A nivel fisiológico Suele aparecer en los años de pubertad (8-12 años), empeora en adolescencia y se estabiliza en la edad adulta. Otra teoría: causada por debilitamiento del músculo ciliar que controla la lente ocular. Magnitud → dioptrías = potencia de la lente correctora que debe utilizarse para enfocar correctamente en la retina imágenes lejanas. Tipos de miopía: Miopía baja → < 3 dioptrías. Miopía media → 3-6 dioptrías. Miopía alta o severa → 6 ó más dioptrías. Gran riesgo de contraer problemas oculares más agudos, como DESPRENDIMIENTO DE RETINA.

1.1.1. A nivel fisiológico Se corrige con lentes DIVERGENTES (gafas) o lentes de contacto. También puede utilizarse la cirugía de miopía, realizada con láser, sólo aconsejable cuando la miopía está estabilizada.

1.1.2. A nivel molecular PAX6 → gen localizado en locus 11p13 (cromosoma 11, región p13) en humanos. Factor de transcripción importante implicado en funciones de desarrollo del ojo, nariz, SNC y páncreas. De amplio rango en otros animales. Gen “de control maestro”. Homólogo en vertebrados de las proteínas Toy y Eyeless. Organización genómica del locus PAX6 varía entre sps, incluso nº. y distribución de exones, elementos cis-reguladores y sitios de inicio de transcripción. Consta de 2 promotores confirmados (P0 y P1), 16 exones y al menos 6 enhancers.

1.1.2. A nivel molecular Los 16 exones confirmados se enumeran de 0 a 13, con las adiciones del exón α y el 5a alternativamente enlazado. Cada promotor está asociado con su propio exón anexo (exón 0 para P0, exón 1 para P1), que resultan en transcritos que son enlazados alternativamente en 5’ UTR. Locus PAX6 en vertebrados codifica en al menos 3 isoformas proteínicas diferentes: PAX6, PAX6 (5a) y PAX6 (∆PD).

1.1.2. A nivel molecular De los 4 ortólogos de PAX6 de Drosophila, se cree que los productos génicos eyeless (ey) y gemelo de eyeless (toy) comparten homología funcional con la isoforma PAX6 de vertebrados, mientras que los productos génicos de eyegone (eyg) y gemelo de éste (toe) comparten homología funcional con la isoforma PAX6 (5a) de vertebrados.

1.1.2. A nivel molecular 21 transcritos para PAX6, de los cuales 15 codifican para proteínas.

1.1.2. A nivel molecular PAX6 también interacciona con los genes Pbx1 y HoxB1, aumentando la actividad transcripcional. Controla la expresión de identidad y diferenciación de las células pigmentarias. Regula la adhesión celular, señalización célula a célula, hormonas y proteínas estructurales por medio de interacciones con factores de transcripción como Mitf y Sox2. Promotor P1 contiene cajas CCAAT y TATA.

1.1.3. Mutaciones conocidas Mutación en el gen eyeless → animales sin ojos. Mutaciones en PAX6 → fenotipos con ojos pequeños o sin ojos, en mamíferos. Inactivación de PAX6 → potencial de las células progenitoras de la retina (retinal progenitor cells (RPCs)). En humanos → Hipoplasia foveal, cataratas preseniles, aniridia relacionada con queratopatía, malformaciones craneales y del SNC, la mayoría causadas por falta de función.

1.1.3. Mutaciones conocidas Defectos en PAX6 son causa de la aniridia tipo II (AN2), desorden binocular caracterizado por ausencia del iris, total o parcial, ausencia de fóvea y malformaciones del cristalino y cámara anterior. La degeneración corneal severa relacionada con la edad es una complicación frecuente que contribuye al empeoramiento de la visión en aniridia. También pueden provocar coloboma, aplaxia del nervio óptico. Herencia autosómica dominante y alta penetrancia. PAX6 se ha relacionado con la miopía, en la población china “Han Chinese nuclear Families”, con extrema miopía en tailandeses, se ha sugerido en australianos, y en caucasianos. Se ha comprobado alta expresion de PAX6 en primates con gran eje axial, que genera miopía por desenfoque. Y en pollos se ha relacionado la insulina como un estimulador fuerte de la miopía, donde alta expresión de PAX6 puede desembocar en miopía por el incremento de insulina en hiperinsulinemia. Por otro lado, PAX6 también transactiva el promotor de glucagón, que es un “stop” de la miopía, y debería frenar el efecto de la insulina.

1.1.3. Mutaciones conocidas Esquema de las principales mutaciones (Wiki)

Resumen de nuestro gen Lo vemos en la Wiki.

Artículos empleados Fan, D.S.P., Chiang, S.W.Y. Association between High Myopia and PAX6 Promoter polymorphic region. Hammond, Christopher J., et al. A Susceptibility Locus for Myopia in the Normal Population is Linked to he PAX6 Gene Region on Chromosome 11: A Genomewide Scan of Dizygotic Twins. Hewitt, Alex W., Kearns, Lisa S. PAX6 Mutations May Be Associated with High Myopia. Tsai YY, Chiang CC. A PAX6 Gene Polimorphism is Associated with Genetic Predisposition to Extreme Myopia.