Manifestaciones clínicas y epidemiología Parte 1 Dengue Manifestaciones clínicas y epidemiología Parte 1 1

I. Virus, vector y transmisión 2

Virus del dengue Causa dengue y dengue hemorrágico Es un arbovirus Transmitido por mosquitos Compuesto de ARN (ácido ribonucleico) de una sola hebra Tiene 4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4) 3

Serotipos del virus del dengue Cada serotipo proporciona una inmunidad específica para toda la vida, así como inmunidad cruzada a corto plazo. Todos los serotipos pueden causar enfermedad grave y mortal. Hay variación genética dentro de los serotipos. Algunas variantes genéticas dentro de cada serotipo parecen ser más virulentas o tener mayor potencial epidémico. 4

Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti El mosquito se alimenta / El mosquito se realimenta / adquiere el virus transmite el virus Período de incubación extrínseca Período de incubación intrínseca Viremia Viremia 5 8 12 16 20 24 28 Enfermedad Enfermedad Días Humano 1 Humano 2 5

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 1) 1. El virus se transmite a un ser humano por medio de la saliva del mosquito 1 2. El virus se replica en los órganos diana 2 4 3 3. El virus infecta los leucocitos y los tejidos linfáticos 4. El virus se libera y circula en la sangre 6

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2) 5. Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre 6 7 5 6. El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos, e infecta las glándulas salivares 7. El virus se replica en las glándulas salivares 7

Mosquito Aedes aegypti 8

Aedes aegypti El dengue es transmitido por un mosquito hembra infectado Se alimenta principalmente durante el día Vive cerca de las viviendas humanas Pone los huevos y produce larvas preferentemente en recipientes artificiales 9

II. Vigilancia y control de la enfermedad 10

Vigilancia anticipatoria (proactiva): Metas y objetivos Proporcionar información precoz y precisa tiempo ubicación serotipo del virus gravedad de la enfermedad Predecir la transmisión del dengue y guiar la implantación de medidas de control Vincular la vigilancia clínica y entomológica 11

Vigilancia proactiva en Puerto Rico Organización y funciones: Se obtienen muestras de sangre de médicos privados, centros de salud, y hospitales públicos y privados Las muestras son transportadas por personal del Departamento de Salud y laboratorios privados Las muestras son analizadas en la Sección del Dengue del CDC Los resultados son provistos a la fuente que presentó la muestra y al personal de control del vector del Departamento de Salud Los análisis se diseminan por medio del Resumen de Vigilancia del Dengue 12

Métodos de control del vector: Control químico Se pueden usar larvicidas para matar las etapas acuáticas inmaduras La fumigación de volumen ultrabajo no es eficaz contra los mosquitos adultos Los mosquitos pueden desarrollar resistencia a rocíos comerciales en aerosol 13

Métodos de control del vector: Control biológico y ambiental Es en gran medida experimental Opción: colocar peces en recipientes para que se coman las larvas Control ambiental Eliminación de los hábitats larvarios El método que más probablemente sea eficaz a largo plazo

Propósito del control Reducir la densidad del vector a un nivel por debajo del cual no ocurra transmisión epidémica del virus Se basa en la suposición de que la eliminación o reducción de los hábitats larvarios en el medioambiente doméstico controlará al vector No se conoce la densidad mínima del vector para prevenir transmisiones epidémicas 14

Programas para minimizar el impacto de las epidemias Educación de la comunidad médica Implantación de un plan de contingencia en caso de emergencia Educación de la población general 15

III. Manifestaciones clínicas del dengue y del dengue hemorrágico 16

Síndromes clínicos del dengue Fiebre indiferenciada Fiebre de dengue Dengue hemorrágico (DH) Síndrome de choque del dengue 17

Fiebre indiferenciada Es tal vez la manifestación más común del dengue Un estudio encontró que el 87% de los estudiantes infectados fueron asintomáticos o sólo ligeramente sintomáticos Otros estudios que incluyeron todos los grupos de edad también demuestran una transmisión silenciosa DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80.

Características clínicas de la fiebre de dengue Dolor de cabeza Dolores en músculos y articulaciones Náuseas ó vómitos Erupciones cutáneas Manifestaciones hemorrágicas 18

Señales y síntomas de encefalitis/encefalopatía asociados con una infección de dengue Nivel de conciencia reducido: letargo, confusión, coma Convulsiones Rigidez en la nuca Parálisis 19

Manifestaciones hemorrágicas del dengue Hemorragias cutáneas: petequias, púrpura, equimosis Sangrado gingival Sangrado nasal Sangrado gastrointestinal: hematemesis, melena, hematoquecia Hematuria Aumento del flujo menstrual 20

Definición de caso clínico para el dengue hemorrágico 4 criterios necesarios: Fiebre o historia reciente de fiebre aguda Manifestaciones hemorrágicas Bajo recuento de plaquetas (100.000/mm3 o menos) Evidencia objetiva de aumento en la permeabilidad capilar: hematócrito elevado (20% o más sobre lo usual) baja albúmina derrames pleurales u otras efusiones 21

Definición de caso clínico para el síndrome de choque del dengue 4 criterios para dengue hemorrágico Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por todos los síntomas siguientes: Aceleración y debilitamiento del pulso Estrechamiento de la tensión diferencial (£ 20 mm Hg) o hipotensión para la edad Piel fría y húmeda, y estado mental alterado El choque franco es evidencia directa de insuficiencia circulatoria 22

Cuatro grados del dengue hemorrágico Fiebre y síntomas constitucionales no específicos La prueba del torniquete positiva es la única manifestación hemorrágica Grado 2 Manifestaciones del grado 1 + sangrado espontáneo Grado 3 Señales de insuficiencia circulatoria (aceleración/ debilitamiento del pulso, estrechamiento de la tensión diferencial, hipotensión, piel fría/ húmeda) Grado 4 Choque profundo (pulso y presión arterial no detectables) 23

Señales de peligro en el dengue hemorrágico Dolor abdominal - intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoración y postración Agitación o somnolencia Martínez Torres E. Salud Pública Mex 37 (supl):29-44, 1995. 24

Señales de alerta para el choque del dengue Señales de alarma: Dolor abdominal intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia Cambio en el nivel de conciencia (agitación o somnolencia) Cuatro criterios para el DH: Fiebre Manifestaciones hemorrágicas Excesiva permeabilidad capilar  100.000/mm3 plaquetas Señales iniciales de alerta: Desaparición de la fiebre Disminución del número de plaquetas Aumento de hematócrito Cuándo los pacientes desarrollan SCD: 3 a 6 días después de la aparición de los síntomas

Signos y síntomas en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Fiebre 57 100 % Erupción cutánea 27 47,4% Hepatomegalia 6 10,5% Efusiones 3 5,3% Choque franco 3 5,3% Coma 2 3,5% Cualquier hemorragia** 57 100 % * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves

Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Hematuria microscópica 28 51,9% Petequias 26 45,6% Epistaxis 13 22,8% Hemorragia gingival 8 14,0% Sangre en las heces 8 14,0% Prueba de torniquete positiva 5 31,3% * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Los porcentajes se calcularon usando como denominador el número de pacientes entre los cuales se buscó cada síntoma

Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Sangre en el vómito 4 7,0% Sangrado en el área de venipunción 4 7,0% Hemoptisis 3 5,3% Hemorragia vaginal 2 3,5% Hematuria grande 2 3,5% Otras hemorragias** 2 3,5% * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves

Análisis de laboratorio clínico en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 Prueba con resultado anormal Frecuencia* Resultado medio (rango) Trombocitopenia Conteo de plaquetas 57/57 (100%) 45.980 (9 - 99.000) Incremento de la permeabilidad capilar Hemoconcentración ³ 0,20 34/57 (59,6%) 0,26 (0 - 1,0) Baja proteína en suero 18/51 (35,3%) 6,3 (3,8 - 8,3) Baja albúmina en suero 35/52 (67,3%) 3,5 (2,3 - 4,9) * Resultado en los casos en que fue hecha la prueba

Perfil de la progresión de la enfermedad Días promedio desde la aparición de los síntomas y valor promedio (± 2 DS) de pruebas clínicas escogidas Hematócrito máximo (%) 45,2 57 34  Diastólica más baja (mm Hg) 88 42 65,6 Plaquetas por mm3 99.000 45.980 9.000 mínimo (%) 44 36,3 23 5 6 7 8 DIAS DESPUES DEL COMIENZO DE SÍNTOMAS Admisión promedio - día 4,5 Alta promedio - día 11 Puerto Rico, 1990-1991 (N=57 pacientes)

Presentaciones poco usuales de la fiebre de dengue severa Encefalopatía Daño hepático Cardiomiopatía Hemorragia gastrointestinal severa

IV. Epidemiología

Distribución mundial del dengue 2000 Areas infestadas con Aedes aegypti Areas con Aedes aegypti y epidemias recientes de dengue

Casos notificados de dengue en las Américas, 1980 - 1999 * Datos provisionales hasta 1999

Promedio anual de casos de dengue hemorrágico Tailandia, Indonesia y Vietnam, por década * Datos provisionales hasta 1998, inclusive

Casos notificados de dengue hemorrágico en las Américas, 1970 - 1999 * Datos provisionales hasta 1999, inclusive

Distribución de DEN-3 en las Américas,1994 - 2000 1995 1997 1998 1999 2000 FUENTE: Organización Panamericana de la Salud, 2000

Dengue reciente en los EE.UU. (Texas) Ocurrieron epidemias de dengue en los EE.UU. en el siglo XIX y en la primera mitad del siglo XX Reciente transmisión autóctona 1980: 23, primeros casos adquiridos localmente desde 1945 1986: 9 casos 1995: 7 casos 1997: 3 casos 1998: 1 caso 1999: 18 casos La falta de amplia transmisión reciente probablemente se debe a cambios en el estilo de vida

Razones para la expansión del dengue en las Américas Extensiva infestación, con una disminución del control del vector Sistemas de abastecimiento de agua poco confiables Aumento de recipientes no biodegradables y métodos deficientes de desecho de los residuos sólidos Aumento de los viajes aéreos Aumento de la densidad de población en áreas urbanas

Problemas para el futuro 2,5 mil millones de personas a riesgo en todo el mundo En las Américas ha habido un aumento de 50 veces en casos notificados de DH (1989-1993 en comparación con 1984-1988)* Abundancia de Aedes aegypti en las zonas a riesgo * Organización de Estados Americanos, Salud humana en las Américas, 1996

V. Patogénesis de la enfermedad

Factores de riesgo propuestos para el dengue hemorrágico Cepa del virus Anticuerpo anti-dengue preexistente infección previa anticuerpos maternos en los menores de un año Genética del huésped Edad

Factores de riesgo para el DH (continuación) Mayor riesgo en infecciones secundarias Mayor riesgo en localidades con dos o más serotipos en circulación simultánea a altos niveles (transmisión hiperendémica)

Incremento de la probabilidad del DH Hiperendemicidad Mayor circulación de virus Mayor probabilidad de infecciones secundarias Mayor probabilidad de incidencia de cepas virulentas Mayor probabilidad de inmunoestimulación Mayor probabilidad de DH Gubler y Trent, 1994

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 1) Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo)

Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos 1 1 1 1 Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus 1

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 2) En una infección subsiguiente, los anticuerpo preexistentes (heterólogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante, pero no neutralizan el nuevo virus

Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 3) La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.

Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica 2 2 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante 2 Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 4) Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue

Factores de riesgo viral para la patogénesis del DH Cepa del virus (genotipo) Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección Serotipo del virus El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1