BIOLOGÍA CELULAR Y SISTÉMICA Mensajeros Químicos .-Mediadores Químicos Locales .-Hormonas .-Neurotransmisores Dr.Roberto Najle

En los animales complejos, células endocrinas y las células nerviosas trabajan juntas para coordinar las diversas actividades de los miles de millones de células. Considerando que diferentes células endocrinas deben usar hormonas diferentes para comunicarse especialmente con sus células diana, las diferentes células nerviosas pueden utilizar el mismo neurotransmisor y todavía comunicarse de una manera muy específica. (A) las células endocrinas segregan hormonas en la sangre, señal de que sólo las células diana específicas los reconocen. Estas células diana tienen receptores para la unión de una hormona específica, que las células tienen que “atrapar" del líquido extracelular. (B) En la señalización sináptica, por el contrario, la especificidad se deriva de los contactos sinápticos entre las células nerviosas y las células diana específicas que las señales. Por lo general, sólo una célula diana que está en la comunicación sináptica con una célula nerviosa se ​​expone al neurotransmisor liberado de la terminación nerviosa (aunque algunos neurotransmisores actúan de un modo paracrino, sirviendo como mediadores locales que influyen en varias células blancos en la zona). neuronas SEÑALIZACION SINAPTICA sangre hormonas Células blanco Neuro-transmisor Células endocrinas SEÑALIZACION ENDOCRINA

Long-distance signaling LE 11-4b Long-distance signaling Endocrine cell Blood vessel Hormone travels in bloodstream to target cells Target cell Hormonal signaling

SOBREVIVIR DIVIDIR DIFERENCIAR MUERTE Una célula animal, tiene dependencia de múltiples señales extracelulares. Cada tipo de célula muestra un conjunto de receptores que le permite responder a un conjunto de moléculas señal producida por otras células. Estas moléculas señal trabajan en combinaciones para regular el comportamiento de la célula. Como se muestra aquí, una celda individual requiere múltiples señales para sobrevivir (flechas azules) y las señales adicionales para dividirse (flecha roja) o diferenciarse (flechas verdes). Si es privada de señales de supervivencia , una célula se someterá a una forma de suicidio celular conocido como muerte celular programada, o apoptosis.

Entre células vegetales Pared vegetal membranas plasmáticas Unión GAP Entre células animal Plasmodesmo Entre células vegetales Uniones celulares Reconocimiento célula-célula

Las moleculas señal operan a traves de distancias diversas en los animales. Las proteinas receptoras exhiben especificidad de unión con el ligando y especificidad de efector (median una respuesta celular especifica) Vaso sanguíneo Célula secretora Célula con Señal Señalización por proteínas unidas a membrana plasmática. Señalización paracrina Señalización autocrina Señalización endocrina Célula blanco o diana adyacente Célula blanco o diana distante Secreción hormonal en sangre por glándula endocrina. Sitios blancos sobre la misma célula Señal extracelular Receptor Señal unida a membrana Esquemas generales de las señales intercelulares en animales a-c) Las señales intercelulares efectuadas por compuestos químicos extracelulares se producen a través de distancias que varían entre escasos micrómetros, en las señales autocrinas y paracrinas , y varios metros, en las endocrinas. d) las proteínas adosadas a la membrana plasmática de una célula pueden interactuar en forma directa sobre los receptores de una célula adyacente.

Señalización paracrina Señalización sináptica Señalización endocrina y neurosecretora Señalización sináptica

Molécula señal extracelular Proteína receptora proteínas de señalización Proteína blanco o diana Alteración expresión genética Alteración metabolismo Alteración de la forma de la célula o movimiento Una simple vía de señalización intracelular activadas por una molécula señal extracelular. La molécula señal se une a una proteína del receptor (que esta normalmente en la membrana plasmática), con lo que la activación de una vía de señalización intracelular que está mediada por una serie de proteínas de señalización. Por último, una o varias de estas proteínas de señalización intracelular interactúa con una proteína diana, alterando la proteína diana de manera que ayuda a cambiar el comportamiento de la célula.

Señales extracelulares pueden actuar lentamente o rápidamente Señales extracelulares pueden actuar lentamente o rápidamente. Ciertos tipos de respuestas de las células - como el crecimiento y la división creciente de la célula - que impliquen cambios en la expresión génica y la síntesis de nuevas proteínas, por lo tanto, se producen con relativa lentitud. Otras respuestas - tales como cambios en el movimiento celular, la secreción, o el metabolismo - no tiene por qué implicar cambios en la expresión génica y, por tanto se producen con mayor rapidez.

Las hormonas se pueden clasificar según su solubilidad y la localización de los receptores. Receptores de superficie celular Ligandos sobre receptores superficie Receptores de superficie Ligandos Receptores intracelulares Proteína transportadora en sangre Algunas hormonas se fijan a receptores intracelulares; otras, a receptores de superficie celular. A) Las hormonas esteroideas, las tiroideas (ej. tiroxina) y los retinoides son lipófilos, por lo que son llevadas por proteínas transportadoras de la sangre. Después de disociarse de los transportadores , estas hormonas se difunden a través de la membrana celular y se unen a receptores específicos en el citosol o núcleo . Luego, el complejo receptor hormona actúa sobre el DNA nuclear para alterar la transcripción de genes específicos . B) las hormonas polipeptídicas y las catecolaminas (p. Ej. adrenalina) son hidrosolubles, mientras que las prostaglandinas son liposolubles ; todas se fijan a receptores de superficie celular. Esta unión desencadena un aumento o una disminución de la concentración citosólica de segundos mensajeros (p.ej. cAMP, Ca2+), la activación de una proteínkinasa o una variación del potencial de membrana . Hormona Receptor citosolico Algunas hormonas se fijan a receptores intracelulares; otras, a receptores de superficie celular. A) Las hormonas esteroideas, la tiroxina y los retinoides son lipófilos, por lo que son llevadas por proteínas transportadoras de la sangre. Despues de disociarse de los transportadores , estas hormonas se difunden a traves de la membrana celular y se unen a receptores especificos en el citosol o núcleo . Luego, el complejo receptor hormona actúa sobre el DNA nuclear para alterar la transcripción de genes específicos . B) las hormonas polipeptidicas y las catecolaminas(p. Ej. Adrenalina) son hidrosolubles, mientras que las prostaglandinas son liposolubles ; todas se fijan a receptores de superficie celular . Esta unión desencadena un aumento o una disminución de la concentración citosólica de segundos mensajeros (p.ej. cAMP, Ca2+), la activación de una proteína cinas o una variación del potencial de membrana Complejo hormona-receptor Núcleo Altera la transcripción de genes específicos

RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR o MEMBRANA PLASMATICA RECEPTORES INTRACELULARES Receptor de superficie celular Membrana plasmática Receptor intracelular Proteína transportadora Molécula de señal hidrofílica núcleo La unión de moléculas de señalización extracelular a los receptores de la superficie celular o a los receptores intracelulares. La mayoría de las moléculas de señal son hidrofílicos y por tanto no pueden cruzar la membrana plasmática directamente, sino que se unen a receptores de superficie celular, que a su vez, generan una o más señales dentro de la célula diana. Algunas moléculas de señal pequeñas, por el contrario, se difunden a través de la membrana plasmática y se unen a receptores dentro de la célula diana, ya sea en el citosol o en el núcleo (como se muestra aquí). Muchas de estas moléculas de señal pequeñas son hidrofóbicos y casi insoluble en soluciones acuosas; por lo que son transportados en la sangre y otros fluidos extracelulares tras su unión a proteínas transportadoras, de las cuales se disocian antes de entrar en la célula diana. Molécula de señal pequeña hidrofóbica

Varias respuestas inducidas por el neurotransmisor acetilcolina. Célula musculo cardiaco Célula musculo esquelético DECRECE LA VELOCIDAD Y LA FUERZA DE LA CONTRACCIÓN CONTRACCIÓN Célula glándula salival En varias respuestas inducidas por el neurotransmisor acetilcolina. Los diferentes tipos de células especializadas para responder a la acetilcolina de diferentes maneras. (A y B) Para estos dos tipos de células, se une a las proteínas del receptor de acetilcolina similar, pero las señales intracelulares producidas se interpretan de manera diferente en las células especializadas para diferentes funciones. (C) Esta célula muscular produce un tipo distinto de la proteína del receptor de acetilcolina, lo que genera diferentes señales intracelulares del receptor se muestra en (A) y (B), y resulta en un efecto diferente. (D) La estructura química de la acetilcolina. SECRECIÓN Varias respuestas inducidas por el neurotransmisor acetilcolina. Los diferentes tipos de células especializadas para responder a la acetilcolina de diferentes maneras. (A y B) Para estos dos tipos de células, se une a las proteínas del receptor de acetilcolina similar, pero las señales intracelulares producidas se interpretan de manera diferente en las células especializadas para diferentes funciones. (C) Esta célula muscular produce un tipo distinto de la proteína del receptor de acetilcolina, lo que genera diferentes señales intracelulares del receptor que se muestra en (A) y (B), y resulta en un efecto diferente. (D) La estructura química de la acetilcolina.

Long-distance signaling LE 11-4b Long-distance signaling Endocrine cell Blood vessel Hormone travels in bloodstream to target cells Target cell Hormonal signaling

moléculas de transmisión en una via de transducción FLUIDO EXTRACELULAR Recepcion membrana plasmática Transduccion CITOPLASMA Receptor Molecular señal moléculas de transmisión en una via de transducción de señales Respuesta Activación de repuesta celular

Cuatro clases de receptores de superficie celular inducidos por ligandos (A) Receptores acoplados a proteína G (adrenalina, glucagon, serotonina) Cuatro clases de receptores de superficie celular inducidos por ligandos . Los ligandos comunes para cada tipo de receptor se enumeran entre parentesis .a) recptores ligados a proteinas G. La fijacion del ligando induce la activacion de la proteina G

Receptor asociado a la proteína G Enzima CITOPLASMA GDP Proteína G (inactiva) Membrana plasmática Enzima inactiva Molécula señal GTP Receptor activado Enzima activada Respuesta celular Pi

(B) Receptores de canal iónico (acetilcolina) Puerta abierta puerta cerrada Ligando-puerta canal ionico receptor Membrana plasmática Molécula señal (ligando) Puerta cerrado Iones Repuesta celular (B) Receptores de canal iónico (acetilcolina)

(C) Receptores ligados a tirosina kinasa (eritropoyetina, interferones). (D) Receptores con actividad enzimática intrínseca.

Fully activated receptor tyrosine-kinase (phosphorylated Signal molecule a Helix in the membrane Signal-binding site Tyr Tyrosines Receptor tyrosine kinase proteins (inactive monomers) CYTOPLASM Activated tyrosine- kinase regions (unphosphorylated dimer) Dimer Fully activated receptor tyrosine-kinase (phosphorylated P ATP 6 ADP Inactive relay proteins Cellular response 2 response 1 Activated relay proteins 6

cAMP ATP GTP Receptor acoplado a proteína G Proteína G Primer mensajero (molécula señal como epinefrina) Protein kinasa A Adenilato ciclasa Segundo mensajero Respuestas celulares

Phosphorilacion cascada molécula señal Receptor Activated relay molecule Inactive protein kinase 1 Active protein kinase 1 Inactive protein kinase 2 ATP ADP Active protein kinase 2 P Phosphorilacion cascada PP P i Inactive protein kinase 3 ATP ADP Active protein kinase 3 P PP P i Inactive protein ATP ADP P Active protein Respuesta celular PP P i

La activación de la proteína cíclica-AMP-quinasa dependiente (PKA) La activación de la proteína cíclica-AMP-quinasa dependiente (PKA). La unión de AMP cíclico a las subunidades reguladoras induce un cambio conformacional, causando estas subunidades se disocie de las subunidades catalíticas, activando la actividad de la kinasa de las subunidades catalíticas. La liberación de las subunidades catalíticas requiere la unión de más de dos moléculas cíclicas AMP a las subunidades reguladoras en el tetrámero. Esta exigencia se agudiza en gran medida la respuesta de la quinasa a los cambios en la concentración de AMP cíclico, como se explica anteriormente. Las células de mamíferos por lo menos dos tipos de PKAs: el tipo I es principalmente en el citosol, mientras que el tipo II se une a través de su subunidad reguladora y especial proteínas de anclaje a la membrana plasmática, la membrana nuclear, la membrana externa mitocondrial, y los microtúbulos. En todos los casos, sin embargo, una vez que las subunidades catalíticas son liberados y activos, pueden migrar hacia el núcleo (donde la fosforilación de proteínas reguladoras de genes), mientras que las subunidades reguladoras permanecer en el citoplasma.

La estimulación de la degradación del glucógeno por el AMP cíclico en las células del músculo esquelético. La unión de AMP cíclico a la A-quinasa, activa esta enzima para fosforilar y activar así la fosforilasa quinasa, que a su vez fosforila y activa la glucógeno fosforilasa, enzima que descompone el glucógeno. La quinasa A-directa e indirectamente también aumenta la fosforilación de la glucógeno sintasa, que inhibe la enzima, con lo que se bloquea la síntesis de glucógeno (no mostrado).

Pyrophosphate ATP Cyclic AMP AMP Adenylyl cyclase Phosphodiesterase

RECEPTORES INTRACELULARES Hormone (testosterona) LIQUIDO EXTRACELLULAR la hormona esteroide testosterona pasa a través de la membrana plasmática. Membrana plasmatica la testosterona se une a la proteina receptora en el citoplasma activandose Proteina Receptora Complejo Hormona- receptor el complejo hormona receptor entra al nucleo y se une a genes especificos DNA la unión de la proteína estimula La transcripción del gen en RNAm. mRNA NUCLEO Nueva proteina el mRNA es traducido en una proteína específica. CiTOPLASMA

receptora en el citoplasma activandose Hormone (testosteronaa LIQUIDO EXTRACELLULAR la hormona esteroide testosterona pasa a través de la membrana plasmática. Membrana plasmatica la testosterona Se une a la proteina receptora en el citoplasma activandose Proteins Receptora Complejo Hormona- receptor el complejo hormona receptor entra al nucleo y Se une a genes especificos DNA mRNA la union de la proteina estimula La transcripción del gen en RNAm. NUCLEO Nueva proteina el mRNA es traducido en una proteina especifica CiTOPLASMA

Binding of epinephrine to G-protein-linked receptor (1 molecule) Reception Transduction Inactive G protein Active G protein (102 molecules) Inactive adenylyl cyclase Active adenylyl cyclase (102) ATP Cyclic AMP (104) Inactive protein kinase A Inactive phosphorylase kinase Active protein kinase A (104) Active phosphorylase kinase (105) Active glycogen phosphorylase (106) Inactive glycogen phosphorylase Glycogen Response Glucose-1-phosphate (108 molecules)