Receptores GABA Perspectiva histórica GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas. Tras la ocupación del receptor GABAA por las moléculas GABA, las columnas del receptor interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco. Ello conlleva una hiperpolarización de la membrana, disminuyendo la excitabilidad de la misma.

Receptor GABAA GABAA exhibe una distribución topográfica diferencial. Una modificación sistemática de los agonistas naturales demostraron que GABAA puede ser activado por un gran número de compuestos (figura 1), usados luego como ligando.

Caracterización Biofísica del Receptor Inicialmente usando análisis de ruido en cultivos primarios de neuronas. Proveyendo el primer estimado de la media de conductancia de un solo canal, y el porcentaje de apertura del canal. Los antagonistas competitivos aparecen para reducir la conductancia a través del canal, reduciendo no solo la frecuencia de apertura sino también el tiempo medio de apertura. El receptor puede ser bloqueado no competitivamente por picrotoxin y por un número de biciclofosfatos. La penicilina también decrece la probabilidad de apertura del canal, compatible con un bloqueo de la apertura del canal.

Purificación del receptor Fue posible preparar anticuerpos monoclonales para el receptor Para estudiar en fino detalle anatómico de la distribución del receptor. La purificación de subunidades y elucidación de secuencias de aminoácidos fue crucial para su eventual clonación molecular  y  inicialmente clonados y co-expresados desde su código genético (ADN) en oocitos de xenopus. Estas subunidades produjeron un receptor que responde a agonistas y antagonistas de receptor GABAA

SUBUNIDADES Dividido en 7 clases de acuerdo a su similaridad de secuencias de aminoácidos. Dentro de estas clases hay subdivisiones, las cuales exhiben variantes alternativas unidas. En humano 6, 3, 3,,,,. Homología de secuencias indican un lazo terminal cisteina-cisteina común para la familia del receptor

SUBUNIDADES Prior a los primeros de los cuatro primeros segmentos hidrofóbicos cerca de 20 AA, los cuales son nombrados TM1, TM2, TM3 Y TM4. TM2 considerados que forman la mayor parte de la línea del canal iónico atravesando la membrana celular. Mientras que TM3 Y TM4 es un gran lazo intracelular, el cual es más divergente entre subfamilias. Separando los genes que codifican las subunidades y una hibridización in situ junto con estudios inmunohistoquímicos han revelado una diversa distribución para estos productos de genes.(Whiting et al 1996)

SUBUNIDADES El receptor GABAA más común consiste de dos copias de , dos de  y una de . Se utiliza mutación sitio-dirigida para identificar residuos en el receptor GABAA, que están involucrados en la activación del canal. La interfase - es el sitio de activación para GABA(Figura 2)

BENZODIAZEPINAS La activación agonista del receptor GABAA es aumentado por las benzodiazepinas ansiolíticas causando un cambio paralelo de la concentración de GABA. Los efectos de las benzodiazepinas (sedativos, ansiolíticos, anticonvulsionantes, relajante muscular y amnesia) son producidos vía receptor GABAA. No todos los receptores GABAA en el cerebro reconocen las benzodiazepinas. La subunidad  presente dentro de un subtipo de receptor GABAA es el determinante primario del reconocimiento de la benzodiazepina.

BENZODIAZEPINAS Cuando la subunidad 1 es reemplazada por 4 o 6 el receptor falla en reconocer la benzodiazepina. Mientras que los que contienen 1, 2, 3, 5 ya sea con una subunidad  y una  son todas reconocidas por las benzodiazepinas clásicas. Varios agentes son disponibles para reconocer los receptores en base a su composición de isoformas de su subunidad. Zolpidem reconoce el receptor GABAA en base a la isoforma de su subunidad .

CONCEPTOS AGONISTA INVERSO Tienen efectos diametricamente opuestos a los clásicos. (B-CCE) desplaza la benzodiazepina de su sitio de unión teniendo efectos opuestos a las benzodiazepinas tales como pro-convulsivos. Experimentos electrofísicos con agonistas inversos in vitro muestran que ellos cambian la concentración de GABA decreciendo la potencia natural del transmisor. AGONISTA = incrementa la frecuencia de apertura del canal AGONISTA INVERSO = decrece la frecuencia de apertura del canal

B- carbonilos Etil ester = agonista inverso parcial, pro-convulsivo. Propil ester= antagonista Metil ester = agonista inverso total convulsivo

Bibliografía Martin, IL; Dunn, SMJ. (2002) GABA Receptors. Tocris reviews No 20.