CAPÍTULO 18. INFLUENCIA DEL SEXO Y LA EDAD EN LAS TASAS DE MUTACIÓN No disyunción cromosómica y edad de los padres Tasas de mutacion génicas y edad de los padres Diferencias sexuales en la ocurrencia de no disyunción Diferencias sexuales en las tasas de mutación génicas

Bibliografía complementaria Allen et al (2009) Maternal age and risk for trisomy 21 assessed by the origin of chromosome nondisjunction: a report from the Atlanta and National Down Syndrome Projects. Hum Genet 125(1): 41–52. Bugge et al (2007) Non-disjunction of chromosome 13. Hum Mol Genet. 16(16):2004-10. Crow JF (1997) The high spontaneous mutation rate: Is it a health risk? Proc Natl Acad Sci USA 94:8380-8386 (JAP1330) Hedrick P (2007) Sex: differences in mutation, recombination, selection, gene flow, and genetic drift Evolution 61: 2750–2771 (JAP1331) Hollier et al (2000) Maternal Age and Malformations in Singleton Births. Obstetrics & Gynecology 96: 701-706 (JAP1329) Kong et al (2012) Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature 488:471-475 Nagaoka et al (2012) Human aneuploidy: mechanisms and new insights into an age-old problem. Nature Reviews Genetics 13:493-504

No disyunción cromosómica y edad de los padres Nagaoka et al (2012) Trisomías 16, 18 y 21 y edad de la madre Se ha observado una relación entre la edad de los progenitores y el riesgo de sufrir diferentes tipos de mutaciones. Entre las no disyunciones, se ha comprobado una relación entre la edad de la madre y el riesgo de tener un hijo con trisomía. En la figura se observa el riesgo relativo con la edad para las trisomías 16, 18 y 21. Aunque los patrones son diferentes en diferentes cromosomas, en general tienden a aumentar de forma exponencial a partir de los 35 años. De acuerdo con estos datos, puede esperarse que cambie la incidencia de las trisomías en una población conforme varíen los patrones de edad al matrimonio.

No disyunción cromosómica y edad de los padres En una recopilación clásica de trabajos se observa que la distribución de la frecuencia de no disyunciones en relación a la edad de la madre es bimodal, de modo que hay una alta incidencia cuando se tienen la mayor parte de los hijos, pero vuelve a aumentar cuando la edad de la madre es avanzada.

Tasas de mutacion génicas y edad de los padres Kong et al (2012) Se ha observado un incremento en las tasas de mutación para diferentes enfermedades, que se encuentra relacionado con una mayor edad del padre. En la figura se muestra el resultado de la secuenciación de los genomas completos de una serie de tríos padre-madre-hijo. Se observó un aumento de las mutaciones de novo en relación a la edad del padre y ninguna influencia de la edad de la madre. Los niños eran afectados por autismo y esquizofrenia, encontrándose un aumento del riesgo de padecer ambas condiciones en relación a la edad de su padre.

Tasas de mutacion génicas y edad de los padres En trabajos anteriores se ha observado la incidencia relativa en diferentes clases de edad del padre (o abuelo materno) para una serie de condiciones con herencia dominante o ligada al sexo: la acondroplasia, el síndrome de Apert o acroencefalosindactilia (síndrome complejo caracterizado por malformaciones del cráneo y fusión distal completa de los dedos, con una tendencia a la fusión de huesos), ...

Tasas de mutacion génicas y edad de los padres ... la miositis osificante (una condición que determina una progresiva osificación de los músculos), la hemofilia A y el síndrome de Marfán. Especialmente interesante es el incremento de la tasa en los abuelos maternos de casos de hemofilia A, ya que por no manifestarse en mujeres, el cromosoma mutado puede provenir de otros antepasados.

Tasas de mutacion génicas y edad de los padres Incidencia relativa y edad del padre No todas las condiciones dominantes presentan un efecto considerable de la edad paterna; es mucho menor en algunos síndromes como el retinoblastoma bilateral, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis y la osteogénesis imperfecta, como se observa en la figura. El incremento con la edad del padre no es estadísticamente significativo para estas tres últimas condiciones, a pesar de que sí se observa una diferencia significativa entre diferentes números de orden de nacimiento en la fratria, lo que podría indicar una tendencia en el mismo sentido.

Tasas de mutacion génicas y edad de los padres Crow (1997) En todo caso, parece haber diferentes grados de intensidad en la influencia de la edad del padre sobre el riesgo en diferentes enfermedades

Diferencias sexuales en la ocurrencia de no disyunción Allen et al (2009) Edad de la madre al nacimiento de afectados por trisomía 21 y división meiótica de origen de la no disyunción Hay diferentes factores que pueden afectar a la aparición de una disyunción y la importancia de cada uno no está bien establecida todavía. En todo caso, como se ha visto hay una clara influencia de la edad de la madre, lo que podría determinar una mayor incidencia en células germinales femeninas. En este trabajo sobre trisomía 21 ocurren con más frecuencia en la primera división meiótica. En el gráfico, las barras para cada división suman un 100%, por lo que son de un tamaño equivalente, pero las de la 2ª división no llegan a un 25 % del total.

Diferencias sexuales en la ocurrencia de no disyunción Bugge et al (2007) Origen de no disyunciones del cromosoma 13 En esta recopilación de trabajos sobre trisomía 13 se observa que es mayor la incidencia de no disyunción en gametos femeninos, durante la meiosis y aunque la diferencia no es muy notable, preferentemente en la primera división meiótica.

Diferencias sexuales en la ocurrencia de no disyunción Bugge et al (2007) Origen de no disyunciones de diferentes cromosomas Considerando todos los cromosomas analizados, las diferencias son claras, con una incidencia mayor en células germinales femeninas, durante la primera división meiótica.

Diferencias sexuales en las tasas de mutación génicas Hedrick P (2007) En las mutaciones génicas la situación se invierte, siendo generalmente los valores más altos en las células germinales masculinas. La causa en este caso podría estar en las diferencias entre la ovogénesis y la espermatogénesis.

Diferencias sexuales en las tasas de mutación génicas La ovogénesis En las células germinales femeninas se dan muy pocas divisiones celulares; después del desarrollo inicial de las gónadas, la ovogénesis se da también durante la vida fetal y cesa en el momento del nacimiento. El número máximo de células es 6'8.106 durante el 5º mes y baja a 2.106 al nacer. Considerando el valor máximo y un modelo de división dicotómico, se darán unas 22 divisiones, que junto con las 2 divisiones meióticas que ocurren después de alcanzarse la madurez sexual, suman un total de 24 divisiones.

Diferencias sexuales en las tasas de mutación génicas La espermatogénesis En las células germinales masculinas, por el contrario, el número de divisiones es mucho mayor. A partir de la célula germinal masculina inicial, se producen aproximadamente unas 1'2.109 células Ad (espermatogonias oscuras) hasta la pubertad, después de aproximadamente unas 30 divisiones celulares. Pero a partir de ese momento la secuencia de divisiones continúa, de modo que cada espermatogonia Ad se divide en una una nueva célula Ad que continuará la secuencia y una célula Ad que dará lugar finalmente a una serie de espermatozoides. El ciclo de división de una célula Ad dura aproximadamente16 días, de modo que a la edad de 28 años, el número de divisiones celulares que habrá dado lugar a un espermatozoide será de 380, 15 veces mayor que el número de divisiones experimentadas en el desarrollo de un óvulo. A los 35 años se habrán dado ya unas 540 divisiones.