Equivalencia Terapéutica y su evidencia. 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Sevilla, 15 Mayo 2009 Definición de Equivalencia Terapéutica y su evidencia. Tipos de estudios. Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta olga.delgado@ssib.es

Estudios y limitaciones Niveles de Evidencia de Equivalencia Equivalencia Terapéutica Estudios y limitaciones Niveles de Evidencia de Equivalencia Aplicaciones

Equivalencia terapéutica La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante. No es igualdad, ni bioequivalencia, ni intercambiabilidad No es Igualdad Terapéutica No es Intercambio Terapéutico No es Bioequivalencia

Por qué pasamos de la superioridad a la equivalencia terapéutica Disponible Objetivo Comparador Tipo Estudio Nada Eficacia Placebo Superioridad Tratamiento Mejorar eficacia Control activo Buen tratamiento Igualar eficacia y mejorar otros aspectos Tratamiento estándar Equivalencia/ No-inferioridad Cuando hay intervenciones efectivas para tratar o prevenir una enfermedad, se puede desear una investigación de un agente experimental nuevo por otras ventajas diferentes de una mayor efectividad. Por ejemplo en la aspergilosis invasiva voriconazol puede ser una alternativa a anfo B deoxicolato por su mejor perfil de efectos adversos. En NAC una quinolona puede tener una administración más cómoda que una penicilina. En la transmisión vertical VIH, aunque hay intervenciones intensivas y caras que pueden prevenir la transmisión, puede no ser una alternativa en países en vías de desarrollo, donde más se necesitan. Si el tratamiento alternativo no es inaceptablemente peor que la alternativa, pero es más seguro, barato o conveniente, pueden ser opciones válidas de tratamiento. Los ensayos clínicos randomizados para comparar que un tratamiento experimental que la efectividad de un tratamiento experimental no es inaceptablemente peor que el control activo se denomina Ensayo de No Inferioridad ENI. Vamos a analizar qué es necesario saber para el diseño, realización y análisis de ENI.

¿Cuándo se realizan estudios de No-inferioridad? Mayor seguridad Más económico Más cómodo Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo Cuando hay intervenciones efectivas para tratar o prevenir una enfermedad, se puede desear una investigación de un agente experimental nuevo por otras ventajas diferentes de una mayor efectividad. Por ejemplo en la aspergilosis invasiva voriconazol puede ser una alternativa a anfo B deoxicolato por su mejor perfil de efectos adversos. En NAC una quinolona puede tener una administración más cómoda que una penicilina. En la transmisión vertical VIH, aunque hay intervenciones intensivas y caras que pueden prevenir la transmisión, puede no ser una alternativa en países en vías de desarrollo, donde más se necesitan. Si el tratamiento alternativo no es inaceptablemente peor que la alternativa, pero es más seguro, barato o conveniente, pueden ser opciones válidas de tratamiento. Los ensayos clínicos randomizados para comparar que un tratamiento experimental que la efectividad de un tratamiento experimental no es inaceptablemente peor que el control activo se denomina Ensayo de No Inferioridad ENI. Vamos a analizar qué es necesario saber para el diseño, realización y análisis de ENI.

M 2 Superioridad No-Inferioridad Equivalencia Superioridad Control Superioridad Control Superioridad Experimental C-E > 0 E-C > 0 No-Inferioridad M 2 Equivalencia

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior No-Superior Superior Equivalencia Inferior No-Inferior -% 0% +%

Ensayos “históricos” de Equivalencia Ensayos clínicos Hipótesis Razón Resultados RRA Conclusión INJECT Lancet 1995; 346: 329-36. Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 30 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,53 vs 9,02 0,51 Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: 1124-30. Alteplase 2 bolus vs infusión rápida <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123 Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días 15059 pacientes 7,47 vs 7,24 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Por otra parte la terminología fue confusa durante un tiempo y el término “No-inferioridad” no fue aceptado fácilmente, y en el pasado “No-Inferioridad” y “Equivalencia” que son claramente diferentes, se confundían y utilizaban indistintamente. Volume 337(16)             16 October 1997             pp 1159-1161 Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

Confusión en la terminología JAMA, July 14, 2004 (292)No.2 Por otra parte la terminología fue confusa durante un tiempo y el término “No-inferioridad” no fue aceptado fácilmente, y en el pasado “No-Inferioridad” y “Equivalencia” que son claramente diferentes, se confundían y utilizaban indistintamente.

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed March 20, 2007). US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior ¿Para qué plantear estudios de equivalencia? Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior Equivalencia Los estudio de No-Inferioridad están diseñados para demostrar que una intervención no es peor que el control activo más que en un margen aceptado y razonable. Pero los ensayos de NI tienen una seria de limitaciones inherentes que los hacen más débiles que los ensayos de superioridad. No-Inferior -% 0% +%

Objetivo Nov 2007 La eficacia de integrinas frente a insulina fue no-inferioridad: Heine Ann Intern Med 2005;143(8):559-569. (Delta 0.4% Hg1C a las 12 semanas) y Nauck Diabetologia 2007;50(2):259-267. Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2005;143:559-569.

Falta de sensibilidad Elegir el control activo Ensayos No-Inferioridad Mayor limitación de los ensayos de No-Inferioridad Ensayo que muestra superioridad lleva implícita la sensibilidad En los ensayos No Inferioridad no es así Elegir el control activo Conocer el efecto del control activo Elegir el margen de No-Inferioridad manteniendo actividad No basarse en consenso, sino en datos Juicio clínico Yo pensaba que la mayor limitación era establecer el delta, pero no: es la falta de sensibilidad. Los ensayos de no inferioridad se realizan con la finalidad de mostrar que el efecto del nuevo tratamiento no es peor que un control activo más que un margen razonable. Estos ensayos tienen una seria de debilidades inherentes a su finalidad como son: Falta de sensibilidad interna de eficacia Falta protección frente a sesgos de ciego No son tan creibles como los de superioridad Si la eficacia de un control activo no se conoce exactamente en estas circunstancias, o si los datos históricos no son relevantes, los investigadores deben o bien elegir otro control o bien hacer un estudio que no sea un ENI, ya que los ENIs se basan por completo en tener datos históricos relevantes de la evidencia que determina la eficacia de un tratamiento. Estos conceptos se han visto reforzados por la guía de la FDA para el uso de ENI para fármacos antibacterianos, que marca los requerimientos para la industria para el margen de NI. La suposición de que la eficacia histórica del grupo activo es aplicable en las condiciones del nuevo ensayo se denomina “asunción de constancia” (constancy assumption”, y la imposibilidad de poder asumir este hecho es una de las principales razones por las que no es posible realizar ENIs en muchos casos. ¿Por qué es tan importante? Supongamos un ensayo vs vancomicina que muestra resultados similares, podemos decir que el nuevo tratamiento es ¿igual de efectivo o igual de inefectivo? La primera impresión sería decir que es igualmente efectivo, porque vancomicina demostró su eficacia frente no tratamiento. Sin embargo, supongamos que se realiza un estudio en infecciones por enterococos vanco-r. En este caso la conclusión sería que son ambos igualmente inefectivos.

Equivalencia o No-inferioridad No es Eficacia! Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885 Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

Elección Control Activo No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo. Se tiene que asumir según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona. Eficacia del Control activo importante respecto a placebo Haber sido estimada en ensayos previos aleatorizados Relevante en la indicación en la que se va a utilizar En qué población y estadío de la enfermedad Con qué variables y cuando se midió Si los estudios históricos mostraron la eficacia del control activo, por ejemplo, penicilina, Por qué puede ser Sdiferente en el presente estudio? Se puede estar estudiando en una enfermedad que responda menos a penicilina, por tener otra enfermedad (pe nac viral) o por patógenos más resistentes Mejor tratamiento de soporte que minimice el efecto del fármaco Las variables finales pueden ser diferentes Si realmente el efecto del control activo es inferior al histórico, podemos concluir que no es inferior, siendo erróneo en el beneficio que puede aportar.

Población, criterios inclusión, tratamientos previo Riesgos de asumir la eficacia histórica “constacy assumption” y falta de innovación Población, criterios inclusión, tratamientos previo Betabloqueantes Mortalidad post-IAM Nuevos tratamientos: hipolipemiantes, antiplaquetarios IECAS ICC Uso rutinario betabloqueantes o antagonistas aldosterona Trombolíticos Infarto Tiempo Los ENIs deben mantener las condiciones similares a los ensayos históricos en los que se demostró la eficacia del grupo control activo, los investigadores deben ser rigurosos en mantener las condiciones del estudio histórico. No pueden ser innovadores en cuanto a la incorporación de cambios en la definición de la enfermedad, nuevos grupos de población a estudio, nuevas variables finales o nuevos tratamientos concomitantes. Por el contrario, esto es todo posible en los ensayos de superioridad. Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Resultados de eficacia clara: Heparina TVP UTI Leucemia aguda, Ca testicular Betaagonistas broncoespasmo Profilaxis asma con corticoides Trombolíticos IAM Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs: Ansiedad Síntomas ICC Depresión Angina Insomnio GERD reflujo gastroesofágico Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable Profilaxis asma Dolor Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007) Faropenem: bronquitis

Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.

Delta, M, Margen No-inferioridad La elección del margen de NI es otra dificultad. Se puede elegir: por impresión clínica de lo que es aceptable Para evitar los sesgos anteriores, se puede basar en la eficacia del control activo en los estudios históricos frente a placebo. Esta aproximación asume que la eficacia del control será la misma que en el estudio histórico. Esta asumción limita el desarrollo en cuanto a población de estudio, dosis, variables o tratamientos concomitantes) Juicio clínico Relativo efecto del control activo

El margen de NI tiene 3 connotaciones: No puede ser mayor que el efecto del control (que debe conocerse) Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia Control no lo había demostrado frente a no tratamiento. Temple, 2008. No puede ser mayor que la mitad de la diferencia entre el control y el placebo La inferioridad debe ser clínicamente aceptable. 5 10 15 20 P C E

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed March 20, 2007). US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20. Valores delta, población y variable Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.

x Referencia Fármacos Indicación Margen 15% 10% 12,5% 20% Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S354-67. TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h Infección intraabdominal 15% CID 2005; 41: S341-353. TIG 50mg/12h VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h PPBc Arbeit. CID 2004;38:1673-81. Daptomicina 4mg/Kg/d VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO) 10% Jauregui LE. CID 2005;41:1407-15 Dalbavancin vs Linezolid 12,5% Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665. Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO Bacteriemia St.aureus Endocarditis St.aureus 20% x Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

Análisis de los resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Análisis por Intención de Tratar: es la aproximación más válida en los estudios de superioridad. En los de NI no es lo mejor

Análisis de los resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Análisis por Intención de Tratar: es la aproximación más válida en los estudios de superioridad. En los de NI no es lo mejor

Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499. No inferioridad delta 10%. Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

Calidad

Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior ¿Para qué plantear estudios de superioridad? Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior Superior No-Inferior -% 0% +%

Se puede abordar un estudio de No-Inferioridad y Superioridad en el mismo estudio. Una consecuencia de esto es que los estudios cada vez más incluyan un margen de No-Inferioridad (hipótesis de No-Inferioridad), y después se puede mostrar superioridad. Pero no al revés, si no se muestra superioridad y no estaba establecida la NI, no se puede volver atrás.

Objetivo secuencial: No-Inferioridad, superioridad Statistical Analysis The primary efficacy analysis was based on the intention-to-treat approach, with the use of data from all patients who underwent randomization. First, the noninferiority of posaconazole as com- pared with fluconazole or itraconazole therapy was assessed. For our study, the incidence of prov- en or probable invasive fungal infection was as- Invasive Fungal Infection Proven or probable invasive fungal infections oc- curred during the treatment phase in 7 of the 304 patients (2%) in the posaconazole group and in 25 of the 298 patients (8%) in the fluconazole or itraconazole group (absolute reduction in the posaconazole group, ﾐ6%; 95% CI, ﾐ9.7 to ﾐ2.5; P<0.001). The superiority of posaconazole over fluconazole was confirmed in a post hoc analysis Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.

Tamaño muestral IC 95% Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento Aunque en los ensayos de NI normalmente tienen un tamaño muestral menor que en los ensayos de superioridad, tienen un tamaño muestral considerablemente grande. La equivalencia requiere grandes tamñanos muestrales. Pe el COBALT con margen de NI 0.4% y un tamaño muestral 7169 pacientes se basaba en que el experimental era superior al estándar en 0.9%. Si si hubiera asumido que eran equivalentes, se hubieran requerido 50.000 pacients. Sin embargo un ensayo frente a placebo para demostrar una reducción 2.5% con 80% poder hubiera requerido 4.000 pacients -30 -20 -10 10 20 30 IC 95%

A pesar de estas limitaciones y peculiaridades… Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad Evidencia de Equivalencia  En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...

pero no importantes clínicamente Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero no importantes clínicamente Definir relevancia clínica IC95% por debajo de lo definido como relevante Escitalopram

pero en variables intermedias Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero en variables intermedias Fondaparinux - Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. Equivalente terapéutico

La ausencia de diferencia Ensayos que no resultan significativos estadísticamente p>0.05 Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. Atosiban vs. estimulantes beta-2 Ensayo Clínico Referencia, duración Medida de resultados Tiempo de eval. Resultados P Atosiban Referencia Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9% 86,8% Ns French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48h 93,3% 95,0% European 2001(n=245) Terbutalina 18h 86,1% 85,3%

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del grupo control en cada ensayo similar (IC95% superponibles) Comparación resultados (IC95% superponibles) Anti-TNF en artritis reumatoide RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30) 60 40 20

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417

Ensayos frente a comparadores diferentes Mismo ensayo con varios grupos control Resultados con sentido clínico Eficacia de cada comparador en otros estudios Solapamiento de IC95% para las mismas variables Antibióticos y exacerbaciones EPOC Moxifloxacino Nº/Total (%) Comparador (amox, claritro, cefuroxima) IC95% Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5 Gemifloxacino Nº/Total (%) Comparador (claritromicina) IC95% Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3 Equivalencia - 10 - 5 5 10

Estudios Equivalencia Estudios No-Inferioridad Evidencia de equivalencia terapéutica Estudios Equivalencia Estudios No-Inferioridad

Estimación de Equivalencia Terapéutica Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores Estudios observacionales

Niveles de Evidencia Evidencia de equivalencia terapéutica 1 2 3 4 5 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad Estimación 2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica 3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común 5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes Estudios observacionales

Evidencia de equivalencia terapéutica

Evidencia de equivalencia terapéutica

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Niveles de Evidencia Grados Evidencia 1 2 3 4 5 Evidencia de equivalencia terapéutica Niveles de Evidencia Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 Muy elevado Elevado Estimación 2 Moderado 3 Bajo 4 Muy bajo 5

Evidencia de equivalencia terapéutica Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45.

Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) 1 2 3 4 5

Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

Equivalentes Terapéuticos Hospital Son Dureta mayo 01 – marzo 06 Nivel de Evidencia Evidencia Estimación Grado de Evidencia

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