Prof. Dra. Amalia Laborde Mercurio: efectos sobre la salud , vigilancia de la exposición y biomarcadores Primer Taller Regional de la “Campaña Regional para la minimización de las fuentes domesticas de mercurio ……..” Buenos Aires 3-4 diciembre 2008 Prof. Dra. Amalia Laborde

Mercurio: de importancia global Elemento natural Fuentes antropogénicas Persistente en el ambiente ( no acumulativo) Toxicidad neurológica que afecta el desarrollo Se recicla globalmente ( metal volátil) Sufre biometilación en el agua Se bioacumula en los peces

Cual mercurio? Diferentes formas químicas Compuestos orgánicos Mercurio elemental : Sales inorgánicas Compuestos orgánicos De cadena corta (metil) De cadena larga (etil- fenil) ambiente Organismo humano

Mercurio: conversión metabólica y bioacumulación Hg (elemental) en el sedimento se convierte en metilmercurio (MeHg) MeHg entra en la cadena alimentaria acuática: peces marinos y de río Ingesta de Metilmercurio en la carne de pescados Ej: Salmón 0.035 mg/k , Atún 0.2 y Tiburón 1.37 EPA

metilmercurio Responsable de la epidemia de la bahía de Minamata (Japón fines de los 50) © Stephan Boese-O´Reilly 2001

metilmercurio (CH3Hg) Vías de ingreso Gastrointestinal – rápida y completa Transplacentaria – es Bioconcentrado Los niveles en el SNC del feto es 5-7 veces mayor que el materno Se concentra en los glóbulos rojos Se acumula en el cabello Circulación enterohepática Es lentamente transformado en Hg elemental T1/2 45 a70 días en adultos Cinética de primer orden- exposición regular alcanza steady state en un año Escasa eliminación urinaria Eliminación por heces Over 95% is absorbed from the GI tract Widely distributed to all tissues It crosses the placenta. - Cord blood : Maternal blood – 1.7 (Mahaffey, 2004). It crosses the blood brain barrier. - Active transport on L-methionine carrier. It is secreted in breast milk – but in very small amounts since most is bound to red blood cells. It is degraded slowly by the human body. Half-life in adults is 45-70 days—Therefore, prospective mothers can significantly reduce mercury body burden by avoiding exposure for 6-12 months prior to pregnancy. - Excreted in feces. Builds up in the brain – duration many years. Ref: Mahaffey, Blood organic mercury and dietary mercury intake: national health and nutrition examination survey, 1999 and 2000, Environ Health Perspect. (2004) 112 (5): 562

Alta susceptibilidad del SN en desarrollo Muestras de autopsias muestran daño focal (adultos) y daño disperso en los niños

METILMERCURIO: PODEROSO TOXICO DEL NEURODESARROLLO Impide la división y migración celular Alteración en la formación de microtúbulos requeridos para el desarrollo neurológico Distorsiona el DNA & RNA EHP

Efectos Subclínicos del metilmercurio Test neuropsicológicos alterados en hijos de madre con consumo de carne de ballena en Nueva Zelanda y niveles medios en cabello de (Islas Faroe) Crump KS Risk Anal 1998 No se encontraron efectos en un estudio similar (Islas Seychelles ) Davidson PW JAMA 1998

metilmercurio (CH3Hg) Over 95% is absorbed from the GI tract Widely distributed to all tissues It crosses the placenta. - Cord blood : Maternal blood – 1.7 (Mahaffey, 2004). It crosses the blood brain barrier. - Active transport on L-methionine carrier. It is secreted in breast milk – but in very small amounts since most is bound to red blood cells. It is degraded slowly by the human body. Half-life in adults is 45-70 days—Therefore, prospective mothers can significantly reduce mercury body burden by avoiding exposure for 6-12 months prior to pregnancy. - Excreted in feces. Builds up in the brain – duration many years. Ref: Mahaffey, Blood organic mercury and dietary mercury intake: national health and nutrition examination survey, 1999 and 2000, Environ Health Perspect. (2004) 112 (5): 562

Enfermedad congénita en la bahía de Minamata sin referencias cuantitativas ! Madres prácticamente asintomáticas ! Microcefalia Parálisis cerebral espasticidad déficit mental malformaciones esqueléticas, oculares y auditivas Minamata Bay, Japan © Stephan Boese-O´Reilly 2001

Integra la molécula de timerosal usados como fungicidas (curasemillas) MERCURIO ORGANICO DE CADENA LARGA etilmercurio fenilmercurio Integra la molécula de timerosal usados como fungicidas (curasemillas) Responsable de la epidemia de Iraq y China Toxicidad Similar a metilmercurio Mayor efecto renal Over 95% is absorbed from the GI tract Widely distributed to all tissues It crosses the placenta. - Cord blood : Maternal blood – 1.7 (Mahaffey, 2004). It crosses the blood brain barrier. - Active transport on L-methionine carrier. It is secreted in breast milk – but in very small amounts since most is bound to red blood cells. It is degraded slowly by the human body. Half-life in adults is 45-70 days—Therefore, prospective mothers can significantly reduce mercury body burden by avoiding exposure for 6-12 months prior to pregnancy. - Excreted in feces. Builds up in the brain – duration many years. Ref: Mahaffey, Blood organic mercury and dietary mercury intake: national health and nutrition examination survey, 1999 and 2000, Environ Health Perspect. (2004) 112 (5): 562

Epidemia de intoxicación con mercurio orgánico en semillas Medición en cabello materno (fluorescencia de rayos X) en segmentos contiguos de 2mm asociado al periodo del embarazo 50ppm se asocia a trastornos neurológicos en el adulto 10 ppm - efectos neurológicos prenatales

Mercurio: Descenso del umbral de peligro Desde 1972 cuando se define la neurotoxicidad del mercurio orgánico (Iraq) Recomendaciones EPA : 0,1 μg Hg/kg /día WHO : 1.6 µg/kg /semana Aparente umbral toxico en exposiciones mayores a 34 µg/kg/day.

THIMEROSAL No se ha probado efecto en la salud del niño Preservante en Gotas oculares . Antisépticos Vacunas (en EEUU retirado en 2001 excepto influenza) Gamaglobulina Metabolizado a etil-mercurio T1/2 7 días en niños No se ha probado efecto en la salud del niño Refs: Pichichero, Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptive study, Lancet (2002) 360 (9347):1737. Stajich, Iatrogenic exposure to mercury after hepatitis B vaccination, J. Pediatr. (2000) 136: 679 Thimerosal, a derivative of mercury, is used as a preservative in hepatitis B vaccines. We measured total mercury levels before and after the administration of this vaccine in 15 preterm and 5 term infants. Comparison of pre- and post-vaccination mercury levels showed a significant increase in both preterm and term infants after vaccination. Additionally, post-vaccination mercury levels were significantly higher in preterm infants as compared with term infants. Because mercury is known to be a potential neurotoxin to infants, further study of its pharmacodynamics is warranted. * Stajich, 2000, ** Ball, 2001, 2001, *** Heron, 2004

Mercurio elemental (metálico) Vías de ingreso Inhalación (volátil a temperatura ambiente) 75-85% absorción Digestiva y cutánea despreciables Eliminación orina y heces Toxicidad pulmonar, ocular, gingival y cutánea Sistema nervioso central y perisférico Riñón Sistema inmune <<READ SLIDE>> Ref: Casarett and Doull, Toxicology – The basic science of poisons. 5th Ed..Ed: Klaassen., Mc-Graw-Hill, 1996.

Escenario de exposición materno- infantil a Hg elemental Uso doméstico Derrames en el hogar (rotura de Termómetro) Ausencia de estudios que correlacionen esta fuente con niveles urinarios en niños Uso mágico o ritual Amalgamas (actualmente considerada menor)

8 to 13 años viven o trabajan en el area Exposición del entorno industrial Trabajo infantil TATELU (INDONESIA) – Exposición a mercurio elemental 8 to 13 años viven o trabajan en el area Hg en orina Tatelu is a village in Indonesia (Sulawesi). Children do work here as small scale miners with mercury. In a box plot the urine levels of mercury are shown. According to the exposure risk (control group in a different area with no specific mercury exposure, children living - but not working in the exposure area, children living and working in the exposure area) the mercury levels differ. The colored box represents 25-75%, the line in side is the mean ,mercury level. The whiskers are the 95% confidence intervals and the dots are outliers. Ref: Personal communication of Dr. S. Boese-O'Reilly (2004)

TATELU (INDONESIA)– efectos cerebelosos Dysdiadochokinesia is a clinical symptom of cerebellar damage. According to the different exposure risks the children in the highest exposure group show the highest rate of symptoms. Ref: Rodrigues Pereira Filho, Environmental and health assessment in two small-scale mining areas – Indonesia. Final report Sulawesi and Kalimantan. Technical Final Report to UNIDO, 2004.

Sales inorgánicas ej: cloruro de mercurio, cianuro de mercurio Productos Industriales Lamparas Fotografia Pinturas Latex (pre 1990s) Desinfectantes, antimicrobianos Cosmetics <<READ SLIDE>> Sources: Global Mercury Assessment. UNEP chemicals report Geneva 2002. www.chem.unep.ch Drasch, Mercury in: Merian E, Anke M, Ihnat M, Stoeppler M (eds) Elements and their compounds in the environment Vol 2., Wiley VHC Verlag, Weinheim, Germany, 2004

Mercurio inorgánico (sales) Vías de ingreso Ingestión - 10% absorbido Alta absorción cutánea Eliminación Renal Toxicidad Renal y Gastrointestinal Secundariamente neurológica Asociado a acrodinia ( reacción idiosincrática de baja frecuencia) <<READ SLIDE>> Sources: Global Mercury Assessment. UNEP chemicals report Geneva 2002. www.chem.unep.ch Drasch, Mercury in: Merian E, Anke M, Ihnat M, Stoeppler M (eds) Elements and their compounds in the environment Vol 2., Wiley VHC Verlag, Weinheim, Germany, 2004 Clarkson, The toxicology of mercury – current exposures and clinical manifestations, N Engl J Med (2003) 349: 1731

Dos escenarios principales en salud infantil Exposición materna a metilmercurio o mercurio elemental Exposición infantil en ambientes industriales o trabajo infantil

Biomarcadores de exposición A mercurio elemental Mercurio en orina (< de 5 mg/l ?) A mercurio orgánico Mercurio en sangre (valor medio 2µg/l ?) Representan exposición reciente (30 a 70 días anteriores) Mercurio en cabello (?) representa exposición pasada

Biomarcadores de efecto Bioquímica B1 microglobulina ( a nivel laboral): inespecífico Se relaciona con el efecto renal no validado para exposición a mercuriales orgánicos Fisiopatológico Función renal

Niveles de intervención en salud ? Umbral estimado para toxicidad neurológica 200µ/l en sangre para metilmercurio Nivel de referencia para exposición laboral ( adultos) 15 µ/l Se requieren mas estudios para definir algoritmos de decisión

Otros escenarios ……… Fuentes médicas Fuentes industriales y minería amalgamas para una amplio sector de la población adulta Los termómetros en los hospitales como fuente de exposición laboral Las amalgamas para los trabajadores de odontología Fabricación / reparación de equipos de medición y materiales electrónicos y lámparas Fuentes industriales y minería