Señalización celular. Moléculas señalizadoras y sus receptores Amplio repertorio de moléculas señalizadoras, que pueden ser: Secretadas por las células O bien se expresan en la superficie celular Se unen a receptores expresados en otras células Integran y coordinan las funciones de las distintas células de los organismos complejos.

Desencadenan una cascada de reacciones al unirse a sus receptores, regulando: Los diferentes aspectos del comportamiento celular Incluídos: Motilidad, proliferación, supervivencia y diferenciación. Las llamadas “Vías de señalización celular” es una prioridad “ 1” en la investigación. “muchos” tipos de cáncer surgen debido a una alteración en las vías de señalización celular (control de la proliferación y supervivencia de las células sanas) Del estudio de células cancerosas se derivan muchos de los conocimientos actuales de señalización Note la beneficiosa relación entre medicina e investigación básica de biología molecular y celular

Moléculas señalizadoras y sus receptores Muchos tipos Todas actúan como ligandos que se unen a receptores expresados por las células diana Sin embargo la variabilidad es inmensa en la estrucutra y función de sus distintos tipos En plantas y animales varían desde –gases sencillos- hasta proteínas. El modo de acción es muy distinto. Algunas se unen a receptores en el citoplasma o el núcleo pero la mayoría a receptores expresados en la superficie de las células diana.

TIPOS DE SEÑALIZACION CELULA-CELULA Tipo 1. interacción entre una célula y la célula vecina Comprende interacción entre célula y célula ó célula y matriz extracelular. Papel fundamental en la regulación de las múltiples interacciones que tienen lugar entre los distintos tipos celulares durante el desarrollo embrionario y en el mantenimiento de los tejidos adultos. Papel crítico en los tejidos animales. Ejemplo : el trabajo de las integrinas y cadherinas

TIPOS DE SEÑALIZACION CELULA-CELULA MEDIANTE LA ACCION DE MOLECULAS SEÑALIZADORAS SECRETADAS 3 grandes clases en función de la distancia recorrida por la molécula señalizadora, a saber: I. Señalización endócrina ( ej. Estrógenos y 50 hormonas mas) II. Señalización paracrina ( actúan en células vecinas, Sinapsis) III. Señalización Autocrina. ( actúan en la misma célula, ej. El sistema inmune, Linfocitos induce su propia proliferación. La señalización autocrina anormal contribuye al crecimiento descontrolado de células cancerosas.)

Hormonas esteroides y receptores Cuando los receptores de una molécula señalizadora no están en la superficie celular , sino, en el citosol ó el núcleo Hay moléculas señalizadoras pequeñas e hidrofóbicas que difunden a través de la membrana plasmática, de las cuáles las HORMONAS ESTEROIDEAS son el típico ejemplo. Igual la hormona Tiroidea, la Vitamina D y el ácido retinoico Son REGULADORES DIRECTOS DE LA EXPRESION GENICA Es decir: al unirse a sus receptores: la superfamilia de los receptores de esteroides, funcionan como activadores o represores de la transcripción de sus genes diana.

Óxido nítrico y CO NO (óxido nítrico) mólecula señalizadora paracrina fundamental -en el sistema nervioso, inmune y circulatorio. Difunde directamente a través de la membrana celular Su misión: Alterar enzimas diana intracelulares Se sintetiza a partir de Arginina Es extremadamente inestable, por lo que su efecto es local o en las vecindades mas próximas (vida media de pocos segundos) La guanilil ciclasa es su diana más importante Un ejemplo bien caracterizado de su función es la señalización de la dilatación de los vasos sanguíneos. El CO( monóxido de carbono), está intimamente relacionado con el N0, y parece que actúa de igual manera como neurotrasmisor que como mediador de la vasodilatación

NEUROTRANSMISORES grupo diverso de moléculas pequeñas, hidrofílicas Incluye: Acetilcolina, dopamina, epinefrina(adrenalina), serotonina, histamina, glutamato, glicina y ácido gama aminobutírico (GABA) Llevan señales de neurona a neurona ó desde las neuronas a algún otro tipo de célula diana, como las sarcómeras Su mecanismo de actuación es mediante la unión a receptores celulares de superficie Algunos actúan como hormonas por ej. La epinefrina No son capaces de difundir por la membrana plasmática por ser hidrofílicos Muchos de sus receptores son canales iónicos regulados por ligando

Hormonas peptídicas y factores de crecimiento Conteniendo entre unos pocos hasta más de 100 aminoácidos, las moléculas señalizadoras mas diversas, -en los animales- son los PEPTIDOS Incluyen: las hormonas peptídicas, (insulina, glucagón y hormonas producidas por la hipófisis o glándula pituitaria) Neuropéptidos secretados por neuronas ( encefalinas, endorfinas que destacan como analgésicos naturales) Los factores de crecimiento polipéptidicos : una amplia gama de moléculas señalizadoras que controlan el crecimiento y la diferenciación de las células animales. NGF, EGF,PGDF, citoquinas, factores de crecimiento anclados a la membrana… son sus principales miembros. Alteraciones en la señalización mediada por factores de crecimiento son la fuente de multitud de enfermedades.( cáncer)

EICOSANOIDES Son –lípidos- que sirven como moléculas señalizadoras A diferencia de las hormonas esteroideas, que también son lípidos y actúan intracelularmente, los eicosanoides actúan en la superficie celular Incluyen: las Prostaglandinas, la Prostaciclina, los tromboxanos y los leucotrienos. De importancia máxima en los estudios de medicina Se hidrolizan rápidamente por lo que actúan localmente en vias de señalización autocrinas o paracrinas. Estimulan gran diversidad de respuestas en las células diana, ejemplos: Agregación plaquetaria, inflamación, contracción del músculo liso. Son sintetizados a partir del Acido Araquidónico,cuyo metabolismo puede ser alterado por fármacos antiinflamatorios, analgésicos ó antiagregantes plaquetarios que funcionan inhibiendo la producción de eicosanoides

Funciones de los receptores de superficie: TIPOS RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEINAS G La unión a un receptor en la superficie de la célula genera una cascada de reacciones intracelulares, que acaban alcanzando al núcleo celular y dan lugar a alteraciones programadas de la expresión génica. Principales clases de receptores de superficie: Mas de mil tipos de receptores unidos a -Proteínas G -, la familia mas numerosa,( incluye receptores de vista, olfato y gusto) Su diana intracelular puede ser una enzima o canal iónico Distintas proteínas G se asocian con receptores distintos, es tal su variedad que acoplan los receptores a diferentes dianas intracelulares..-estimulando ó inhibiendo- enzimas ó canales iónicos mediando por tanto distintas respuestas fisiológicas

PRINCIPALES TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFICIE PRINCIPALES TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFICIE. RECEPTORES PROTEINA-TIROSINA QUINASA Receptores proteína-tirosina quinasa: directamente acoplados a enzimas intracelulares; fosforilan las proteínas sustrato(enzimas) en los residuos de tirosina, mecanismo esencial en la respuesta celular a la estimulación por factores de crecimiento Sumamente estudiados por la relación entre la fosforilación de las proteína-tirosina quinasas y la proliferación anormal de las células cancerosas. El receptor de EGF( factor de crecimiento epidérmico) es una proteína-tirosina quinasa, lo que implica la relación de ésta fosforilación en el control de la proliferación de células normales Las proteínas-tirosina quinasas, codificadas por Oncogenes han proporcionado las dianas mas prometedoras hasta la fecha para el desarrollo de principios activos frente al cáncer..

PRINCIPALES RECEPTORES DE SUPERFICIE RECEPTORES DE CITOQUINAS Muchos receptores, en vez de tener ellos mismos la actividad proteina-tirosina quinasa, actúan estimulando a proteínas–tirosina quinasas a las que no están unidos covalentemente Es la superfamilia de Receptores de Citoquinas De importancia máxima en medicina, incluye por ej. La interleuquina -2 y la eritropoyetina( receptores de la mayoría de las citoquinas) y, a los receptores de algunas hormonas polipeptídicas, ej. La hormona de crecimiento. Actúan en asociación con proteína-tirosina quinasas no receptoras activadas por la unión del ligando al receptor.

VIAS DE TRANSDUCCION INTRACELULAR DE SEÑALES Vía del AMPc. AMP cíclico. La señalización intracelular se puso de manifiesto al estudiar la acción de hormonas tales como la epinefrina (adrenalina) La acción de la epinefrina es mediada por un aumento en la concentración intracelular de AMPc. La mayoría de los efectos del AMPc en la célula animal sonmediados por la acción de la proteína quinasa dependiente de AMPc (proteína quinasa A) constituida en su forma inactiva por dos subunidades reguladores y dos subunidades catalíticas El AMPc se une a las subunidades reguladoras, dejando libres a las catalíticas que son capaces de fosforilar residuos de serina de sus proteínas diana El AMPc es capaz de regular la expresión génica controlando la proliferación celular, la supervivencia y la diferenciación de células animales , además de estar implicada en el aprendizaje y la memoria.

Vías de señalización GMP ciclico (señales visuales) Fosfolípidos y Calcio Ca y AMPc coordinadas Vías PI 3-quinasa/Akt y Mtor Vía de las quinasas MAP Vía Jak/Stat y TGF-b/Smad Vía NF-kB Vías Hedgehog, Wnt y Notch La hormona de crecimiento funciona activando la via Jak/Stat La acción de los oncogenes –ras- relaciona claramente el desarrollo del cáncer en el hombre con las alteraciones en las vías de señalización que regulan la proliferación celular

Transducción de señales y Citoesqueleto los componentes del citoesqueleto actúan igualmente como receptores y como dianas en las vías de señalización celular Las funciones de la mayoria de las células también están influidas directamente por la adhesión celular y por la organización del citoesqueleto. Los receptores responsables de la ADHESION celular, inician vías de señalización intracelular que regulan otros aspectos del comportamiento celular incluyendo la expresión génica Los factores de crecimiento inducen alteraciones en el citoesqueleto que causan el movimiento de la célula o cambio de forma Las integrinas sirven como receptores que activan vías de señalización intracelular, por lo que controlan la expresión génica y otros aspectos del comportamiento celular en respuesta a la adhesión celular

Finalmente Visualizar la señalización celular como un sistema integrado, regulado mediante lazos de retroalimentación que controla la extensión y duración de la actividad señalizadora Múltiples vías se relacionan e interaccionan entre sí Se necesitan modelos matemáticos y simulaciones informáticas para gestionar en ésta complejidad El genoma humano codifica 1,500 receptores diferentes; 700 quinasas y fosfatasas, 2,000 factores de transcripción, deduzca usted si el potencial de las relaciones cruzadas entre vías formadas por la combinación de estos elementos es enorme……!!!!!!!!!!

Gracias !!!!! Dr. Daniel Muñoz M.