Artur Ezquerra González Genómica y Proteómica 12/06/2013 VARIACIÓN EN LOS NIVELES DE EXPRESIÓN GÉNICA ENTRE INDIVIDUOS Y ESPECIES Artur Ezquerra González Genómica y Proteómica 12/06/2013

Entre individuos

Conceptos Cambios en el genoma ancestral inicial Fuentes de variabilidad SNP´s (90% variación humana) Variación estructural: duplicaciones, deleciones, inserciones, inversiones, translocaciones, CNV´s Proyecto HapMap (10 millones SNP´s descritos)

Cambios en la expresión génica Cuantificación expresión génica 270 individuos diferentes poblaciones: CEU, CHB, JPT y YRI. Se utilizó 47.294 sondas Estimar la heredabilidad en trios independientes de CEU y YRI. 10% CEU y 13% YRI heredabilidad > 0,2 con superposición 958 genes. Escasos genes con heredabilidad > 0,5 Comparación del número de genes con diferencias significativas.

Asociación cis/trans de expresión de genes con SNP´s Determinar cambios en los niveles de expresión producidos por SNP´s para 13.643 genes De los 831 genes con asociación en cis significativa, 431 presentan heredabilidad > 0,2 Analizar los efectos en la expresión génica de variantes moleculares primarias en trans. Seleccionamos 4 categorías La variabilidad en humanos estaría más influenciada por cambios en los elementos reguladores, más que cambios en las secuencias codificadoras de proteínas.

Entre especies

Conceptos Durante la evolución se han producido mutaciones que han afectando a nivel de genotipo produciendo cambios fenotípicos Selección positiva (fijación de alelos) selección negativa (mutaciones deletéreas)

Comprender las variaciones genéticas causantes de la diversificación humano/chimpancé hace 5-7 millones de años Ambos se diferencian en 1,23% bp. De éstas, 35 millones son mutaciones puntuales. Otras diferencias incluyen aproximadamente 5 millones de variaciones estructurales Estas “pocas” diferencias quedan explicadas por la teoría neutralista (Kimura, finales de 1960) Sólo una pequeña fracción de todos los cambios producidos en la secuencia de DNA entre humanos y chimpancé son funcionalmente relevantes El transcriptoma también ha variado, pero en última instancia se debe a cambios en la secuencia de DNA

Implicaciones de la teoría neutralista La mayoría de variaciones en el genoma no afectan al individuo y de las que sí, muchas son deletéreas y no se fijan La divergencia entre especies debe incrementar con la divergencia evolutiva; es decir, con el tiempo La variación en la expresión de genes entre individuos de una especie es una función de la variación en la expresión de genes entre especies La tasa de evolución de la expresión es dependiente de la tasa de mutación y de la cantidad de actividad restrictiva en los niveles de expresión génica Los genes que han variado menos dentro de una misma sp también tenderán a acumular menos cambios entre sp respecto a aquellos genes sujetos a mayor selección negativa o menor tasa de mutación En humanos, genes expresados en cerebro que varían más entre individuos tienden a diferenciarse más en la expresión entre humanos y chimpancé u otros primates Las diferencias en la expresión génica entre sp son menores en cerebro respecto otros órganos (restricciones funcionales)

Selección positiva en testículos Como predice la teoría neutralista, la divergencia entre sp esta correlacionada positivamente con la divergencia intraespecífica. Los genes expresados en testículos están sujetos a pocas restricciones; (menos influencia del ambiente) Sin embargo, los niveles de expresión en tejidos somáticos de genes que también son expresados en testículos están sujetos a más restricciones que aquellos genes que no se expresan en testículos. Genes testículos seleccionados positivamente – Cromosoma X La selección positiva influenció el sistema de reproducción masculina durante la evolución de ambas especies (competencia entre esperma) y la “meiotic drive”

Selección positiva en el cerebro La expresión génica en cerebro ha divergido menos que en otros tejidos No hay diferencias en la divergencia entre la región de Broca y las áreas de la corteza visual Acorde con la teoría neutralista ( la extensión de las diferencias no tiene porqué reflejar la extensión de diferencias funcionales, sino más bien el tiempo de evolución desde que dos organismos/tejidos han divergido) Las diferencias en el cerebro humano podrían implicar genes de regulación de la energía metabólica

Conclusiones Confirmar la importancia de los SNP´s como fuente de variabilidad en las poblaciones Mayor relevancia hasta el momento de SNP´s que actúan en cis respecto trans Teoría neutralista es la más aceptada en genética evolutiva Nuevas perspectivas éticas

Bibliografía Barbara E. Stranger et al, Population genomics of human gene expression, Nature genetics 2007 Khaitovich P. et al., Evolution of primate gene expression, Nature reviews genomics 2006 José M Ranz. Et al., Principles of genome evolution in the Drosophila melanogaster species group, Plos Biology 2007 Barbara E. Stranger et al., Relative Impact of Nucleotide and Copy Number Variation on Gene Expression Phenotypes, Science 2007 Albert et al., Introducción a la Biología Celular, 2ª Edición Ed. Médica Panamericana

Muchas gracias!!!