Intolerancia a estatinas: De los ensayos a la práctica clínica Jose María Mostaza Hospital Carlos III Madrid

Lipid Management Referral Reasons Reasons for Lipid Management Referral by Lipid Practice Profile Elevated LDL-C Hypertri- glyceridemia Isolated low HDL Combined dyslipidemia Statin- intolerance Presence of CVD or evidence of risk with normal lipid profile Other Mean % Referred From Specialist A B (n=97) (n=172) (n=269) Base: Respondent is a Physician, NP or PA at Q1, Lipid clinic/specialist at Q9 and has patients referred for lipid management specifically at Q17 Q19 Of those patients referred to you for lipid management, please indicate the reason for referral: Enter the % Patients seen for Elevated LDL-C, Hypertriglyceridemia, Isolated low HDL, Combined dyslipidemia, Statin-intolerance, Presence of CVD or evidence of risk with normal lipid profile, Other, please specify______ , Other, please specify______ [sum to 100%]

Conclusión 1. La intolerancia a estatinas es un problema clínico muy frecuente

Un 32% del grupo activo y del placebo refirieron dolor muscular o debilidad en alguna de las visitas del estudio

Porcentaje de efectos adversos de las estatinas vs placebo en ensayos randomizados: Resultados de 72 ensayos con 159.458 pacientes Rabdomiolisis CPK ↑ AST ↑ ALT ↑ Estatina Placebo Atorvastatina 0,10 0,07 0,18 0,24 1,40 0,54 1,07 0,73 Pravastatina 0,60 0,56 1,19 0,99 1,38 1,34 1,77 1,65 Fluvastatina 0,31 0,12 0,13 0,27 1,02 0,41 1,20 0,89 Lovastatina 0,04 0,38 1,31 1,00 3,08 2,02 Rosuvastatina 0,05 0,11 0,19 0,44 0,37 Simvastatina 0,02 0,14 0,06 0,74 0,52 TOTAL 0,25 0,3 1,3 1 1,7 1,2 Seguimiento medio 2,7 años M Alberton et al. Q J Med 2012; 105: 145-157.

Suspensión del tratamiento Riesgo asociado con el tratamiento con estatinas: 35 ensayos y 74102 pacientes Rabdomiolisis CPK ↑ Mialgias ↑ transas Suspensión del tratamiento Estatina Placebo Atorvastatina 0,02 0,00 5,1 1,6 0,3 4,4 3,9 Pravastatina 0,04 0,01 2,3 2,5 2,8 2,9 0,8 0,5 3,6 4,2 Fluvastatina 0,2 0,7 0,4 0,0 0,6 2,7 Lovastatina 1,4 5,4 4,7 1,2 11,8 12,3 Rosuvastatina 2,4 1,3 1,0 4,9 Simvastatina 0,1 32 33,1 1,9 1,7 4,8 5,2 TOTAL 0,9 15,4 18,7 1,1 5,6 6,1 Porcentaje de pacientes Seguimiento medio 17 meses A Kashani et al. Circulation 2006; 114: 2788-97.

Estudio PRIMO. 7924 pacientes tratados con estatinas a dosis altas Estatinas incluidas en el análisis: Fluvastatina 80 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 40-80 mg, atorvastatina 40-80 mg INTERFERENCIA DE LAS MIALGIAS EN LA ACTIVIDAD DIARIA Menor 27,5% Con ejercicio intenso 26,1% Con ejercicio moderado 37,9% Con mínimas actividades 3,7% TASA DE MIALGIAS 10,5% Fluvastatina 5,1% Pravastatina 10,9% Atorvastatina 14,9% Simvastatina 18,2% E Bruckert et al. Cardiovasc Drugs and Ther 2005; 19: 403-14.

Estudios prospectivo de pacientes que reciben estatinas vs grupo control Problemas musculares* Estatina N=345 Control N=85 p Atorvastatina 19% Pravastatina 26% Fluvastatina Rosuvastatina 0% Simvastatina 17% TOTAL 21% 5,9% 0,0013 OR (IC 95%) Análisis multivariante p Edad >60 años 2,21 (1,12-4,35) 0,022 Duración >10 meses de estatina 2,69 (0,84-1,31) 0,008 Ictus 6,62 (2,39-18,35) <0,005 Diabetes 2,75 (1,29-5,87) 0,009 BMI 0,89 (0,82-0,97) 0,013 * Se refieren a mialgia, cansancio, debilidad, rigidez o calambre musculares. Seguimiento medio 10 meses K El-Salem et al. Muscle Nerve 2011; 44: 877-81.

NHANES 1999-2004. 8228 sujetos >40 años a los que se preguntó ¿Durante el último mes ha tenido algún dolor que le durase más de 24 horas? SI indicaban dolor en cuello, espalda, brazos o piernas eran incluidos NS P=0,007 P=0,02 NNH = 17 C Buettner et al. Am J Med 2012; 125: 176-82.

Conclusión 2. La tasa de mialgias en los pacientes tratados con estatinas es muy variable; en función de lo que se pregunte y cómo se haga. Si bien la tasa de mialgias parece ser superior en los pacientes tratados con estatinas, en muchas ocasiones los síntomas no pueden ser fehacientemente atribuidos a estos fármacos.

Tasa de abandono de hipolipemiantes en USA: Base de datos administrativa SJ Khamal-Bahl et al. Am J Cardiol 2007; 99: 530-34.

Suspensión del tratamiento Riesgo asociado al tratamiento con estatinas: 35 ensayos y 74102 pacientes Rabdomiolisis CPK ↑ Mialgias ↑ transas Suspensión del tratamiento Estatina Placebo Atorvastatina 0,02 0,00 5,1 1,6 0,3 4,4 3,9 Pravastatina 0,04 0,01 2,3 2,5 2,8 2,9 0,8 0,5 3,6 4,2 Fluvastatina 0,2 0,7 0,4 0,0 0,6 2,7 Lovastatina 1,4 5,4 4,7 1,2 11,8 12,3 Rosuvastatina 2,4 1,3 1,0 4,9 Simvastatina 0,1 32 33,1 1,9 1,7 4,8 5,2 TOTAL 0,9 15,4 18,7 1,1 5,6 6,1 Porcentaje de pacientes Seguimiento medio 17 meses A Kashani et al. Circulation 2006; 114: 2788-97.

Estudio PRIMO. 7924 pacientes tratados con estatinas a dosis altas Estatinas incluidas en el análisis: Fluvastatina 80 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 40-80 mg, atorvastatina 40-80 mg TASA DE MIALGIAS 10,5% Fluvastatina 5,1% Pravastatina 10,9% Atorvastatina 14,9% Simvastatina 18,2% INTERFERENCIA DE LAS MIALGIAS EN LA ACTIVIDAD DIARIA Menor 27,5% Con ejercicio intenso 26,1% Con ejercicio moderado 37,9% Con mínimas actividades 3,7% TOTAL DE PACIENTES QUE SUSPENDIERON LA MEDICACION EN LOS 3 MESES PREVIOS 2,1% E Bruckert et al. Cardiovasc Drugs and Ther 2005; 19: 403-14.

Rosenbaum D. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013: 23: 871-5 Porcentaje de mialgias y abandono de estatinas como consecuencia de las mialgias en la “vida real” Cuestionario en 1074 sujetos tratados con estatinas Rosenbaum D. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013: 23: 871-5

Conclusión 3. La tasa de suspensión o abandono de estatinas en la vida real como resultado de efectos adversos varía del 2% al 3,5%

Suspensión de las estatinas en la práctica clínica habitual: Estudio de cohortes 107.835 tratados con una estatina 18.778 (17,4%) tienen algún evento relacionado con la estatina 6.579 les vuelven a poner una estatina 11.124 la suspenden temporalmente 59,2% 6.064 la siguen tolerando 12 meses después Las estatinas fueron suspendidas en el 51,8% de los sujetos sin eventos relacionados con la estatina 92,2% H Zhang al. Ann Intern Med 2013; 158: 526-34.

estatina días alternos Estudios retrospectivo de pacientes remitidos por mialgias a clínicas de lípidos 1605 sujetos con intolerancia documentada al menos a 2 estatinas distintas, remitidos a la Cleveland Clinic en un periodo de 15 años 442 (27,5%) sin estatinas ↓ C-LDL 8,3% 1014 (63,2%) estatina diaria 149 (9,3%) estatina días alternos ↓ C-LDL 27,7% ↓ C-LDL 21,3% WM Mampuya et al. Am Hert J 2013; 166: 597-603.

Conclusión 4. La mayoría de los pacientes a los que se les vuelve a poner la estatina la toleran adecuadamente, si bien algunos a dosis menores. El no tolerarla aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares

Acciones para los pacientes intolerantes Asegurarnos de que el paciente precisa una estatina y que comprende la trascendencia de recibirla Evaluar la posibilidad de interacciones o contraindicaciones y elegir el tipo de estatina y su dosis en consecuencia. SI INTOLERANCIA Insistir en la importancia de la dieta y otros hábitos higiénicos Usar acciones basadas en estatinas (reducir dosis, cambio de estatina, estatina a días alternos, estatina semanal) Usar otros hipolipemiantes asociados a dosis bajas de estatinas o en sustitución de ellas, muchas veces en combinación. Utilizar estanoles, arroz rojo, psyllium No utilizar coenzima Q ni vitamina D

Conclusiones La tasa de mialgias es muy alta en la población general. Es probable que las estatinas efectivamente la aumenten. 1/30 – 1/50 abandonan el tratamiento con estatinas como consecuencia de efectos adversos; reales o irreales. Probablemente más de la mitad de ellos tolerarán una estatina a dosis plena o a dosis intermitente, lo que hace que entre 1/55 a 1/200 tenga una intolerancia permanente a estatinas. Se necesitan estudios con un mejor diseño para conocer mejor la prevalencia de intolerancia a estatinas y sus motivos