Química Biológica IA, LCyTA, LBM Bolilla 8 (IA y LCyTA): METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS DE PURINAS Y PIRIMIDINAS. Digestión de ácidos nucleicos de la dieta. Destino metabólico de los ácidos nucléicos. Biosíntesis y catabolismo de purinas. Regulación. Recuperación de bases. Biosíntesis y catabolismo de pirimidinas. Regulación. Síntesis de desoxirribonucleótidos. Bolilla 9 (LBM): METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DE PURINA Y PIRIMIDINAS. Biosíntesis de nucleótidos púricos y pirimidínicos. Regulación. Recuperación de bases. Biosíntesis de desoxirribonucleótidos. Regulación. Catabolismo de las purinas y pirimidinas. Defectos en el metabolismo. Comentario clínico. METABOLISMO DEL HEM. Biosíntesis: Etapas. Enzimas reguladoras. Bloqueo metabólico en la vía de síntesis. Comentario clínico. Catabolismo del Hem. Bilirrubina directa e indirecta. Etapa intestinal. Ictericias. Alteraciones en procesos patológicos.

NUCLEOTIDOS Química Biológica IA, LCyTA, LBM - Precursores y unidades constituyentes de los ácidos nucleicos, ADN y ARN. - Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, NADP, FAD, FMN. - Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de transportadores activados como UDP-glucosa, ADP-glucosa y CDP- diacilglicerol. - Forman parte de moléculas portadoras de energía como el ATP y el GTP, y moléculas que actúan como segundos mensajeros (AMPc y GMPc).

Química Biológica IA, LCyTA, LBM NUCLEÓTIDO

BASES NITROGENADAS Purinas Pirimidinas Química Biológica IA, LCyTA, LBM BASES NITROGENADAS Purinas Pirimidinas

MAPA METABOLICO

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Digestión y absorción de ácidos nucleicos Química Biológica IA, LCyTA, LBM Digestión y absorción de ácidos nucleicos pH ácido y proteasas desnaturalizan las nucleoproteínas Ribonucleasa pancreática Desoxirribonucleasa pancreática Fosfoesterasas Fosfatasas Nucleosidasas

Nucleótidos (mono-, di- y tri-P) Nucleósidos Ribosa, Pur y Pyr Nucleoproteínas Alimentos (Estómago) pH ác. Proteasas gástricas Acs. Nucleicos Proteínas Nucleasas pancreáticas e intestinales Nucleótidos (mono-, di- y tri-P) (Luz del intestino) Fosfatasas Nucleotidasas intestinales Nucleósidos Pi Nucleosidasas intestinales Ribosa, Pur y Pyr

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Biosíntesis de bases púricas y pirimídicas Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis de bases púricas y pirimídicas Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos: las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN. La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos. Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de nucleótidos y acs. nucleicos, o los que provienen de la absorción intestinal. Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.

Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común: El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) - Este se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP por acción de la enzima Pirofosfoquinasa o Fosforribosil-pirofosfato sintetasa.

Química Biológica IA, LCyTA, LBM Vía de las Pentosas

Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos Mediante el uso de marcadores isotópicos, se pudo determinar el origen de los átomos de carbono y nitrógeno que forman el anillo de purinas

Fosforribosil-PP sintetasa Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis de novo de nucleótidos púricos Fosforribosil-PP sintetasa

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Química Biológica IA, LCyTA, LBM Folato N5,N10-metilen- Tetrahidrofolato

Química Biológica IA, LCyTA, LBM El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción. La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.

Fosforribosil-PP sintetasa Amidofosforribosil transferasa Química Biológica IA, LCyTA, LBM Fosforribosil-PP sintetasa Amidofosforribosil transferasa

Química Biológica IA, LCyTA, LBM El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato  7 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos debiendo gastarse otros 2 ATP para la biosíntesis de los nucleótidos trifosfato (ATP y GTP). Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.

Vias de recuperación de nucleótidos púricos Química Biológica IA, LCyTA, LBM Vias de recuperación de nucleótidos púricos Adenina + PRPP AMP + PPi adenina fosforibosil transferasa (APRT) Guanina + PRPP hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT) GMP + PPi Hipoxantina IMP PPi + H2O pirofosfatasa 2Pi

Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidinas Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidinas

Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidinas Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidinas La síntesis de las pirimidinas es menos compleja que la de las purinas. Necesita Carbamil fosfato. Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato. Se sintetizan UTP y CTP Carbamil fosfato sintetasa II

Biosíntesis de Nucleótidos de Pirimidinas

EN EUCARIOTAS LAS 3 PRIMERAS ENZIMAS: Química Biológica IA, LCyTA, LBM EN EUCARIOTAS LAS 3 PRIMERAS ENZIMAS: CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa) DIHIDROOROTASA FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL LLAMADA  CAD FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA LAS 3 REACCIONES.

Biosíntesis de desoxirribonucleótidos (dNDPs: dADP, dGDP, dCDP, dUDP) Nucleósidos difosfato (ADP, GDP, CDP o UDP) Desoxinucleótidos difosfato (dADP, dGDP, dCDP o dUDP) + H2O

Química Biológica IA, LCyTA, LBM Síntesis de los Nucleótidos de Timina El ADN contiene timina en lugar de uracilo. La síntesis de novo solo forma el desoxirribonucleótido de uracilo, la base pirimidínica del ARN. La síntesis de timina utiliza como precursor al dUMP a través de una reacción catalizada por la timidilato sintasa.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS Química Biológica IA, LCyTA, LBM REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS

Recuperación de nucleótidos pirimidínicos Las células de mamíferos no poseen mecanismos para recuperar nucleótidos a partir de bases libres, sin embargo poseen vías de recuperación para convertir nucleósidos (uridina, citidina y timidina) en los nucleótidos correspondientes.

Biosíntesis de Purinas Biosíntesis de Pirimidinas Química Biológica IA, LCyTA, LBM Biosíntesis de Purinas Biosíntesis de Pirimidinas - La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo amida de glutamina. En ambas vías un aminoácido es incorporado como núcleo del compuesto a sintetizar . En ambos casos, la síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía. - Existen vías de rescate o recuperación que reciclan purinas y pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos. Similitudes El ensamble de fragmentos se hace desde el comienzo en unión al ribosil-fosfato. Se gastan 9 ATPs para la biosíntesis de ATP y GTP. Se recuperan a partir de Adenina o Guanina + PRPP. El ribosil-fosfato es incorporado después que el anillo heterocíclico del orotato se ha formado. Se gastan 6 ATPs para la biosíntesis del UTP y 7ATPs para la de CTP. Se recuperan a partir de Uridina, Citidina o Timidina + ATP. Diferencias

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Catabolismo de los nucleótidos púricos Química Biológica IA, LCyTA, LBM Catabolismo de los nucleótidos púricos Gota H2O + O2 H2O2 H2O + O2 H2O2

DEGRADACIÓN DE BASES PIRIMIDÍNICAS El catabolismo de las pirimidinas ocurre principalmente en el hígado. Da por resultado productos finales altamente solubles. La β-alanina y el ácido β-aminoisobutírico son los principales productos finales del catabolismo de estas bases. El desprendimiento de CO2 a partir del C2 del núcleo pirimidínico, representa una vía importante para el catabolismo de uracilo, citosina y timina.

Bibliografía METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Química Biológica 1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). Bibliografía Complementaria 1- CAMPBELL Y FARREL, “Bioquimica”, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005). 2- SALISBURY Y ROSS, “Fisiología vegetal”, Grupo Ed. Iberoamericana, (1994). 3- HILL, WYSE Y ANDERSON, “Fisiología animal”, Ed. Med. Panamericana,(2006), Madrid, España. 4- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).

Química Biológica Ing. en Alim. y Lic. en Biol. Molec. Uniones fosfodiéster

Distribución de nucleótidos en ADN y ARN Química Biológica Ing. en Alim. y Lic. en Biol. Molec. Distribución de nucleótidos en ADN y ARN