Posibles mecanismos de la lesión hepática inducida por fármacos Posibles mecanismos de la lesión hepática inducida por fármacos. Los fármacos pueden afectar a los hepatocitos normales por: A. la pérdida de la homeostasis intracelular de calcio que origina el desensamblado de las fibrillas de actina en la superficie del hepatocito, con lo cual surgen vesículas de la membrana celular, rotura y lisis de la célula; B. la rotura de los filamentos de actina junto al conductillo (la porción especializada de las células encargadas de la excreción de bilis) que hace que desaparezcan las prolongaciones vellosas y se interrumpan las bombas de transporte como la proteína 3 vinculada con la resistencia a múltiples fármacos (MRP3), la cual, a su vez, impide la excreción de bilirrubina y otros compuestos orgánicos; C. la unión covalente de la enzima del citocromo P-450 que contiene hem al fármaco, con lo que se crean aductos no funcionales; D. la migración de estos aductos de enzima-fármaco a la superficie celular en vesículas para servir de inmunógenos blanco para el ataque citolítico de los linfocitos T, con lo que se estimula una respuesta inmunitaria en la que participan los linfocitos T citolíticos y las citocinas; E. la activación de las vías apoptóticas por el receptor de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o de Fas (DD denota “dominio de muerte”), desencadena la cascada de caspasas intercelulares, ocasionando la muerte celular programada; o F. la inhibición de la función mitocondrial por un efecto doble en la oxidación β y las enzimas de la cadena respiratoria, lo que origina la anulación del metabolismo de ácidos grasos libres, la desaparición de la respiración aerobia y la acumulación de lactato y especies de oxígeno reactivas (que pueden romper el DNA mitocondrial). Los metabolitos tóxicos excretados por la bilis pueden dañar el epitelio de conductos biliares (no se muestra). CTL, linfocitos T citolíticos. (Con autorización de Lee WM: Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 349:474, 2003.) De: Enfermedades del hígado y las vías biliares, Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e Citación: Longo DL, Kasper DL, Jameson J, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e; 2012 En: http://harrisonmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/books/865/har_ch305_f001.png&sec=68951504&BookID=865&ChapterSecID=68911325&imagename= Recuperado: November 02, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved