Normalización de los vasos en la neoplasia por inhibición de las señales de VEGF. A. Los vasos sanguíneos en tejidos normales tienen un perfil regular en su ramificación, en la cual se lleva sangre a tejidos en una forma que es eficiente en cuanto a espacio y tiempo, para cubrir las necesidades metabólicas de estos tejidos (porción superior). A nivel microscópico se conservan entre las células endoteliales las uniones herméticas (EC), que muestran adherencia a una membrana basal (BM, basement membrane) gruesa y de distribución uniforme. Los pericitos forman una capa envolvente que aporta señales tróficas a las EC y conserva el tono adecuado de los vasos. La permeabilidad vascular está regulada, es poca la presión del líquido intersticial y la tensión de oxígeno y sus pH son fisiológicos. B. Los tumores poseen vasos anormales con ramificaciones tortuosas y dilatadas, ramas irregulares de interconexión que originan la desigualdad del flujo sanguíneo con zonas de hipoxemia y acidosis. Este entorno difícil genera selectivamente problemas genéticos que originan variantes tumorales resistentes, como serían las que han perdido p53. Los valores altos de VEGF (secretado por células tumorales) anulan la comunicación de las uniones de nexo, las ocluyentes entre EC, y las uniones adherentes entre EC por medio de la fosforilación de proteínas regulada por src, como conexina 43, zónula ocludens 1, VE-cadherina y cateninas α y β o ambas. Los vasos de la neoplasia poseen BM irregular y fina y son escasos o no se detectan pericitos. En conjunto, estas anomalías moleculares hacen que los vasos sean permeables a macromoléculas del suero y ello permite que haya una elevada presión intersticial en el tumor, que impide la llegada de fármacos a las células neoplásicas; esta situación se empeora por la unión y activación de plaquetas en sitios de BM expuesta, que libera VEGF almacenada y forma coágulos en los vasos muy finos y así crea mayor anormalidad en el flujo de sangre y con ello regiones de hipoxemia. C. En modelos experimentales, la administración de bevacizumab o anticuerpos bloqueadores contra VEGFR2 origina cambios en los vasos de la neoplasia, situación que ha sido llamada normalización de vasos. En la primera semana de tratamiento los vasos anormales son eliminados o seccionados (líneas de guiones) y queda una distribución de ramificación más normal. La EC recupera parcialmente propiedades como las uniones intercelulares, la adherencia a una BM más normal y la cubierta o protección de pericitos. Estos cambios hacen que disminuya la permeabilidad vascular y la presión intersticial y aumente en forma transitoria la corriente de sangre al interior del tumor. Hay que destacar que en los modelos murinos, este periodo de normalización dura sólo cinco a seis días. D. Después de que continúa la terapia contra VEGF/VEGFR (combinada con quimioterapia o radioterapia), mueren las EC, de tal forma que hay muerte de células tumorales (por efectos directos del antineoplásico o por falta de sangre). De: Biología de la célula cancerosa, Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e Citación: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 19e; 2016 En: http://harrisonmedicina.mhmedical.com/DownloadImage.aspx?image=/data/books/1717/harrison_ch102e_fig-102-11.png&sec=147729508&BookID=1717&ChapterSecID=114914497&imagename= Recuperado: October 27, 2017 Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved