Variación Genética en las Poblaciones Genética de poblaciones Dra.Mildred Jiménez * en genética un individuo es el reflejo de su familia y de una pop.

Genética Médica Diagnósticos correctos Determinar los genotipos de los demás miembros de las familias Estimar riesgos de recurrencia de la pareja y de la familia. El conocimiento acerca de los diferentes genes causantes de enfermedad comunes en diferentes poblaciones y de su papel en la salud y enfermedad son armas de gran utilidad en la clínica y en el consejo genético.

Genética de Poblaciones “Estudio de la distribución de los genes en un población y de cómo la frecuencia de los genes y los genotipos se mantienen o varían” Involucra: Factores genéticos (mutaciones y reproducción) Factores ambientales y sociales (selección y migración)

Objetivos Principios de genética de poblaciones Equilibrio de Hardy-Weinberg Determinación de frecuencias y tasas de mutación de genes de importancia médica

Diversidad genética en poblaciones humanas Todos los cromosomas humanos y sus loci son idénticos en las subpoblaciones, la naturaleza de los diferentes alelos y sus frecuencias varían entre las poblaciones. Variantes restringidas Diferencia de frecuencias Especie humana dividida en subpoblaciones. A pesar de que los 30 000 genes y su localizacion y orden en los cromosomas son identicos en los humanos, existen variaciones menores en la secuencia del AND entre individuos dentro de una población. Ciertas variantes están restringidas a miembros de un grupo en particular aunque no necesariamente se encuentren presentes en todos los miembros del grupo. Lo más común es que variantes alélicas se encuentren en varias poblaciones pero con frecuencias diferentes en cada pop

Ancestros humanos 1.5 millones de años en Africa Olas de migración Establecimientos geográficamente aislados ==> aislamiento genético ==>grupos étnicos ==> propias frecuencias genéticas

Establecimiento de diferencias genéticas Selección favorable de mutaciones por condiciones ambientales Mutaciones neutras o inocuas Aislamiento reproductivo ==> diferencias en poblaciones en alelos de enfermedades genéticas y en marcadores genéticos (grupo sanguíneo, polimorfismo de proteínas…) Si bien los alelos que causan enfermedades genéticas son de alto significado para la determinación del riesgo de enfermedades en un grupo de pop determinado, los marcadores genéticos selectivamente neutrales son igualmente importantes como marcadores de evolución humana reciente

Derivación de frecuencias alélicas a partir de frecuencias de genes Riesgos de recurrencia a partir de genotipos conocidos!!!! Fenotipos Figuras de incidencia de una enfermedad heredable => determinar la frecuencia de un genotipo en particular => inferir las frecuencias de los genes involucrados en los posibles genotipos Si se pudiera saber el genotipo y sus locus para cada individuo que consulta para consejo genético, se le podría dar una determinación del riesgo de recurrencia con una altísima certidumbre. Desgraciadamente, en muchos de los casos, el genotipo responsable de la enfermedad no se conoce y solamente contamos con el fenotipo de la enfermedad el cual podemos observar y medir. De ahí la necesidad de poder usar las figuras de incidencia de una enfermedad heredable para determinar la frecuencia de un genotipo en particular y luego inferir las frecuencias de los genes involucrados en los posibles genotipos

Ejemplo de cálculo CCR5: gen que codifica para un receptor de citoquinas de membrana celular. Sirve de entrada para ciertos HIV ∆CCR5: deleción de 32 pb => marco de lectura + terminacion prematura => proteína no funcional Marcador benigno Resistencia a HIV Distinguible por PCR

Determinación de frecuencia relativa de 2 alelos en una pop Determinación de frecuencia relativa de 2 alelos en una pop. por medio de una muestra de individuos (genotipos) 647 134 7 788 0.821 0.170 0.009 1.000 0.906 0.094 CCR5= (2x647)+(1x134) 788x2

Ley de Hardy-Weinberg Geoffrey Hardy: matemático inglés y Wilhelm Weinberg, físico alemán. 1908 Operación contraria: Derivar frecuencias genotípicas a partir de frecuencias alélicas. Problemas: No conocemos como están distribuidos los alelos entre homocigotas y heterocigotas Geoffrey Hardy: matemático inglés Wilhelm Weinberg, físico alemán 1908 Para calcular la proprocion de la poblacion que tenga los diversos genotipos, sabiendo las frecuencias de los alelos.

Ley de Hardy-Weinberg 1era ley: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 p = frecuencia del alelo A q = frecuencia del alelo a p + q = 1 Mezcla al azar Probabilidad de AA = p2 Probabilidad de aa = q2 Probabilidad de Aa = 2pq 1era ley: (p + q)2 = p2 + 2pq + q2 La frecuencia de los tres genotipos AA,Aa y aa, se expresa como una expansión binomial.

Ley de Hardy-Weinberg 2da ley: Las proporciones de los genotipos no cambian de generación en generación. Siempre p2:2pq:q2 647:134:7 0.821:0.170:0.009 Las frecuencias gentotipicas de la poblacion permaneceran constantes, en equilibrio, siempre que las frecuencias alelicas p y q permanezcan constantes. 0.821 0.170 0.009 1.000 0.906 0.094 647 134 7 788

Ley de Hardy-Weinberg Ej: AA= p2 = 0.906 * 0.906 = 0.821 0.906 0.094 0.170 0.009 1.000 0.906 0.094 647 134 7 788 0.170 0.009 Ej: AA= p2 = 0.906 * 0.906 = 0.821

AA Aa aa AA Aa aa

Ley de Hardy-Weinberg an ==> (p1 + p2 + ……+pn)2 Ej: n=3 ==> (p + q + r) 2 Ley para locus autosómicos y para ligados al X en mujeres.

Ley de Hardy-Weinberg Ej de aplicación: Fenilcetonuria Frecuencia de afectados = 1/4500 en Irlanda (1:50 000 en CR) ???Determinar la probabilidad de Heterocigotas: Silenciosos

Ley de Hardy-Weinberg Ej de aplicación: fenilcetonuria (enf autosómica recesiva) Frecuencia de afectados = 1/4500 (homocigotas) Heterocigotas = 2pq q: alelo mutado p: alelo normal

q2 = 1/4500 ==> q = √ 1/4500 = 0.015 p + q = 1 ===> p = 1- 0.015 = 0.985 Heterocigotas = 2pq = 2 x 0.985 x 0.015 = 0.029 ≈ 3% Y en Costa Rica?? (PKU 1:50 000)

Frecuencia en genes ligados al X 8% de los hombres son daltonicos X+ = alelo normal = p = 0,92 Xcb = alelo mutado = q = 0,08

Presuntos de la ley de Hardy-Weinberg Población grande Parejas al azar con respecto al locus en cuestión Frecuencias alélicas permanecen constantes en el tiempo No tasa de mutación apreciable Individuos igualmente capaces de procrear No migraciones significativas de pop con frecuencias alélicas ≠

Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg No equilibrio: Por qué? Cual presunto ha sido violado Consecuencias 1- Excepciones del emparejamiento al azar Estratificación Emparejamiento selectivo Consaguinidad Apareo al azar: un individuo con un genotipo dado tiene una probabilidad totalmente al azar de emparejarse con un individuo de cualquier otro genotipo

Estratificación Población estratificada: pop que contiene un # de subgrupos que han permanecido genéticamente distintos durante la evolución moderna Variación de frecuencias alélicas EJ: USA. Dos subgrupos mayoritarios: Caucásicos y Afroamericanos y subgrupos menores: Nativos Americanos, Asiáticos, Hispanos etc. Si el emparejamiento está limitado a miembros del subgrupo ==> aumenta probabilidad de homocigotas y disminuye la de heterocigotas

Emparejamiento selectivo Emparejamiento selectivo: escogencia de la pareja por un rasgo en particular. Generalmente es + (idem) (inteligencia, idioma, color de la piel, habilidades deportivas, talento musical…) Característica buscada es genética ==> aumento en general de homocigotas en la pop por la descendencia a expensas de heterocigotas. += positivo

Emparejamiento selectivo Clínica: escogencia de pareja con el mismo defecto (sordera, enanismo etc) ==> no son frecuencias de la pop en general ==> no ley de HW Ej = acondroplasia entre dos afectados, 25% probabilidad de forma letal, no vista en pop general Ej = acondroplasia entre dos afectados, 25% probabilidad de forma letal, no vista en pop general

Consaguinidad Aumento de incidencia de enfermedades autosómicas recesivas A diferencia de la estratificación, en donde se tiene alta frecuencia de pocos alelos, los casos de enf autosómicas recesivas en casos de consanguinidad son raras e inusuales porque permite los alelos poco frecuentes se presenten de manera homocigotos

1- Excepciones del emparejamiento al azar 2- Excepciones a la constante de frecuencia alélica Cambios peq, lentos y dan menos desviación de la ley de HW. Selección Mutación Migración

Mutación y Selección Valor adaptativo: factor que determina cuando: Una mutación se pierde inmediatamente Se vuelve estable en la pop Se convierte con el tiempo en el alelo predominante para el locus en cuestión La frecuencia de un alelo en la población representa un balance entre: Tasa de aparición de alelos por mutación Efectos de la selección

Valor Adaptativo (f) Se mide por un número de descendientes de personas afectadas que sobreviven hasta la edad reproductiva, comparado con un grupo control. f=1 f=0 El que un alelo se transmita a la generación siguiente depende del valor adaptativo. F = 1 si el alelo mutado tiene la misma probabilidad que un alelo normal de presentarse en la siguiente generación F = 0 alelo que causa muerte o esterilidad. La selección actúa en contra de él. El que un alelo se transmita a la generación siguiente depende del valor adaptativo. F = 1 si el alelo mutado tiene la misma probabilidad que un alelo normal de presentarse en la siguiente generación F = 0 alelo que causa muerte o esterilidad. La selección actúa en contra de él.

Selección en contra de mutaciones autosómicas dominantes Un alelo dominante letal, si presenta penetrancia completa, se expone a la selección en heterocigotas ==>remoción de los genes Ej de enf autosómicas dominantes con f=0 ==> mutaciones de novo Implicación en Consejo Genético =>bajo riesgo de recurrencia (cuidado con mosaico gonadal)

Balance entre mutación y selección en enf. dominantes Si el valor adaptativo de personas afectadas aumenta (avances médicos, etc.) --> aumenta incidencia de la enfermedad en la pop --> se alcanza un nuevo equilibrio. Decisión de no procrear --> f disminuye => introducción de nuevas mutaciones

Selección en contra de mutaciones autosómicas recesivas PKU q= 1% (0.01)==> p= 0.99 Heterocigotos (2pq) = 0.02 (2%) q2= 0.0001 (1/10 000) (homocigotas PKU) Aunque se diera f=0, se tardaría más tiempo en reducir la frecuencia genética, a causa de los portadores. 2% de los alelos mutados en la pop se encuentran en homocigotas que son sometidos a dieta. El remover la selección de desórdenes autosómicos recesivos tiene un efecto pequeño y lento sobre el aumento en la frecuencia génica

Ventaja Heterocigótica EJ: heterocigotos para la anemia de células falciformes y resistencia a la malaria. Desvía ley de HW: “frecuencias alélicas no están alteradas por la selección” AA 9365 AS 2993 SS 29 Heterocigotos para la anemia aumentan su f

Resultado A (p) = 0.877 S (q) = 0.123 p2:2pq:q2 ===> 9526:2675:186 AA 9365 0.769 AS 2993 0.216 SS 29 0.015 12387 1.000 A (p) = 0.877 S (q) = 0.123 p2:2pq:q2 ===> 9526:2675:186 En vez de 9365:2993:29

Polimorfismo balanceado Situación en la cual las fuerzas selectivas operan a la vez para mantener un alelo deletéreo y para removerlo del pool genético EJ: heterocigotas para ACF en zonas no maláricas

Deriva Genética “Fluctuación de la frecuencia alélica debido al azar operando en un pool genético pequeño en una pop. pequeña” “Efecto fundador”: formación de una nueva población de individuos a partir de un número muy reducido de éstos. Se presenta baja diferenciación genética entre los individuos, las poblaciones con efecto fundador pueden presentar alelos raros en exceso o carecer de otros comunes

Ejs de efecto fundador Huntinton en Maracaibo, Colombia. Amish en USA y Canada Surafricanos provenientes de Holanda y la porfiria. Holanda 1/100.000 y Surafrica 1/333 Lac Saint Jean en Quebec y Tisosinemia I.

Los Mlabri de las selvas de Tailandia. Son probablemente la única comunidad humana con fundador extremo que se conoce. Son los descendientes de un niño y una niña que fueron abandonados río abajo hace 1.000 años. En 2005, estudios de ADN concluyen que 58 de los 300 Mlabri existentes presentaban cierta secuencia genética idéntica y que descendían de una sola mujer inicial y menos de 4 hombres, quizás uno solo. Oota H, Pakendorf B, Weiss G, von Haeseler A, Pookajorn S, et al. 2005 Recent Origin and Cultural Reversion of a Hunter–Gatherer Group. PLoS Biol 3(3): e71. http://www.plosbiology.org/article/info:doi/10.1371/journal.pbio.0030071

Flujo Genético “Difusión lenta de genes a través de una barrera” Involucra una gran pop y un cambio gradual en las frecuencias genéticas Los genes de las pop emigrantes con sus propias frecuencias genéticas se combinan con el pool genético de la pop hospedadora.

Pedigree Nomenclatura

Análisis de pedigree es una forma de análisis genético en donde el genetista hace un diagrama que muestra a un individuo con una característica estudiada y todos sus familiares conocidos. El pedigree indica la presencia o ausencia de esta característica y si es aplicable la variación de expresión de la misma El propósito es facilitar el análisis genético de una característica examinando su patrón de herencia en una familia en particular

Preguntas?