Meningitis Bacteriana Extra-hospitalaria Grupo 1 Ana María Baquero B. Jefry Jimenez D. José Pablo Madrigal R. Fernando Morales G. Infectología, Medicina Interna III año, UCR

Caso Clínico Historia Clínica Femenina, 70 años. Ama de casa, vecina de Alajuelita. MC: cefalea y fiebre PA: 18 julio: Cefalea (pulsátil, difusa, asociada a vértigo, AINES No ↓) 20 julio: ↑Cefalea + Fiebre (asociada a: diaforesis, escalofríos, polidipsia y incont. Urinaria, poliquiuria). 23 julio: Acude a CSN → Dx ITU (Inician Ciprofloxacina) 24 julio: Continúan Sx + Vómitos + ↓estado conciencia 25 julio: Ingresa al HSJD (3 días aislada) 29 julio: Paciente asintomática. Bajo tratamiento APP: HTA: hace 11 años (Tx: Enalapril y Atenolol; actualmente sin Tx) Arritmia: hace 2 años (Tx: Verapamilo por 1,5 meses) Trastorno del afecto: (Tx: Fluoxetina) APnoP: Niega: Tabaco, OH, Alergias y Transfusiones. Cocinó con leña 20 años GO: G6 P6 A0 C6. Menopausia: 45a 2

Caso Clínico Examen Físico PA: 180/102 mmHG FC: 98 lat/min FR: 12 resp/min T: 38,2ºC Hipovigil. Desorientada. Consciente. Dificultad a la marcha. Cuello sin masas ni lesiones. Rigidez nucal (+) Sin alteraciones en examen de tórax y abdomen Examen Neurológico: Desorientada en tiempo, comprensión y comunicación fluida. Rigidez nucal (+) / Kernig (-) / Brudzinski (-) / Papiledema (-) FM 5/5 proximal y distal global. Tono muscular normal. Todos PN normales Reflejos: Bicipital, Tricipital y Rotuliano (++ bilateralmente) / Babinzky (-) Impresión Dx: - Cuadro febril Síndrome meníngeo ITU parcialmente tratada - HTA descontrolada 3

Examenes de laboratorio y gabinete Hemograma (25/7) Leucocitosis con predominio de neutrófilos y aumento de bandas Hiperglicemia e hipocalemia Proteína C Reactiva 17,20 mg/dl (26/7) 10,40 mg/dl (27/7) *(<0,34) HIV 1 y 2 negativo (26/7)

Examenes de Laboratorio y gabinete Análisis de LCR (25/7) Tinción de gram y cultivo Glucoraquia disminuida, proteínas aumentadas Aspecto turbio y tinta china negativa EGO (25/7) Proteinas (+), sangre oculta (+++), nitritos negativos

MENINGITIS Inflamación de las membranas protectoras que cubren el cerebro y la médula espinal, conocidas colectivamente como meninges. La inflamación puede ser causada por una infección por virus, bacterias u otros microorganismos, y menos frecuentemente por ciertos fármacos. Clasificación CIE-10

Definición Infección supurativa aguda localizada dentro del espacio subaracnoideo. Se acompaña de una reacción inflamatoria que afecta meninges, espacio subaracnoideo y parénquima cerebral (meningoencefalitis). 7

Epidemiologia La meningitis bacteriana es la forma más frecuente de infección intracraneal purulenta. Es una infección con grandes cambios en términos epidemiológicos en las ultimas décadas. 8

Patógenos causantes de meningitis

Epidemiologia Cambios en la epidemiologia de la meningitis bacteriana en los Estados Unidos La epidemiología de la meningitis bacteriana ha cambiado notablemente en años recientes y refleja una disminución impresionante de la incidencia de meningitis por Haemophilus influenzae y una disminución menor de los casos por Neisseria meningitidis, a consecuencia de la introducción y el uso cada vez más amplio de vacunas contra los dos microorganismos. Rates in sub-Saharan Africa can be as high as 1 in 1000 to 1 in 100.[3] They include: medical conditions (immunological susceptibility of the population), demographic conditions (travel and large population displacements), socioeconomic conditions (overcrowding and poor living conditions), climatic conditions (drought and dust storms), and concurrent infections (acute respiratory infections). 10

La tasa de enfermedad neumocócica invasiva por 100 000 de población Datos pre-vacunas: Streptococcus pneumoniae coloniza la nasofaringe y, en cualquier ocasión dada, se aísla de 5 a 10% de los adultos sanos y de 20 a 40% de los niños sanos. Una vez que los microorganismos han colonizado un adulto es probable que persistan durante cuatro a seis semanas, aunque a veces se mantienen hasta seis meses. Los neumococos se propagan de una persona a otra a causa del contacto próximo prolongado; la transmisión aumenta si la ventilación es mala. Las guarderías han constituido uno de los lugares de diseminación, en particular de las cepas resistentes a la penicilina, de los serotipos 6B, 14, 19F y 23F. Entre los adultos, los brotes se vinculan con situaciones de aglomeración, por ejemplo, cuarteles militares, cárceles y albergues de personas sin hogar y afectan también a poblaciones sensibles que viven en residencias, por ejemplo, de ancianos. El riesgo de neumonía neumocócica no aumenta por el contacto en los colegios ni en el lugar de trabajo (incluidos los hospitales). La tasa de enfermedad neumocócica invasiva por 100 000 de población Fuente: Centers for Diseases Control and Prevention, MMWR 54:893, 2005. 11

Etiología 12

Streptococcus pneumoniae Reino: Eubacteria Filo: Firmicutes Clase: Bacilli Orden: Lactobacillales Familia: Streptococcaceae Género: Streptococcus Especie: S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae Bacteria Gram positiva 1,2-1,8 µm de longitud Forma oval Inmóvil No forma endosporas

Streptococcus pneumoniae Patógeno casi exclusivamente humano causante de: Infecciones (neumonía, sinusitis, peritonitis) Procesos invasivos severos (meningitis, septicemia) Particularmente afecta ancianos, niños y personas inmunosupresas

Streptococcus pneumoniae Metabolismo Microorganismo microaerófilo Catalasa negativo Grupo de las bacterias ácido lácticas

Neisseria meningitidis Reino: Eubacteria Filo: Proteobacteria Clase: Beta Proteobacteria Orden: Neisseriales Familia: Neisseriaceae Género: Neisseria Especie: N. meningitidis

Patógeno casi exclusivamente humano causante de: Bacteria Gram-negativa presente como flora normal en 7% de la población adulta. Patógeno casi exclusivamente humano causante de: Meningococcemia Síndrome de Waterhouse-Friderichsen Bilateral renal cortical necrosis (BRCN) Las dos especies más conocidas de este género son Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis are rare complications of meningococcal sepsis associated with high mortality rates.  a la necrosis hemorrágica suprarrenal masiva, causada por [meningococcemia] fulminante. Se caracteriza por una diseminación superaguda del patógeno en sangre, hipotensión que puede derivar en shock séptico, coagulación intravascular diseminada (CID), púrpuras cutáneas, e insuficiencia suprarrenal de rápida evolución asociada a hemorragia bilateral de las glándulas suprarrenales.

Factores de virulencia Las dos especies más conocidas de este género son Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis. Factores de virulencia Habilidad para colonizar nasofaringe con pili Diseminación sin respuesta inmune adecuada Alta producción de LPS Propagación por via aerea are rare complications of meningococcal sepsis associated with high mortality rates.  a la necrosis hemorrágica suprarrenal masiva, causada por [meningococcemia] fulminante. Se caracteriza por una diseminación superaguda del patógeno en sangre, hipotensión que puede derivar en shock séptico, coagulación intravascular diseminada (CID), púrpuras cutáneas, e insuficiencia suprarrenal de rápida evolución asociada a hemorragia bilateral de las glándulas suprarrenales.

Streptococcus agalactiae Reino: Eubacteria Filo: Firmicutes Clase: Bacilli Orden: Lactobacillales Familia: Streptococcaceae Género: Streptococcus Especie: S. agalactiae

Streptococo Gram-positivo beta hemolítico del grupo B. Parte de la flora gastrointestinal. Presente en 10-30% de mujeres en la vagina. Causa importante de septicemia en los neonatos

Fisiopatologia SNC : protegido por la barrera hematoencefálica ,por la barrera sangre-LCR y por su cubierta externa (leptomeninges y cráneo) Para que un patógeno para ser efectivo debe: Haber un defecto en la barrera externa Patógeno debe desafiar las defensas del huésped para acceder al SNC Invasión requiere interacciones múltiples entre el patógeno y el huésped. S. pneumoniae. 22

Fisiopatología Colonización de la nasofaringe por el patógeno: Cpb NanA IgA1 proteasa Invasión del espacio intravascular: Cpb y hialuronidasa Sobrevivencia en el torrente sanguíneo: LPS, Cbps A y C y pneumolisina Entrada del microbio al SNC: barrera hematoencefálica PAFr Sobrevivencia en el LCR Figure 2: Pathogenic steps in pneumococcal meningitis Neuraminidase (NanA) decreases viscosity of the mucus and exposes N-acetyl-glucosamine (GlcNAc)-receptors on epithelial cells, which interact with pneumococcal surface-associated proteins (such as PsaA). IgA1 proteases cleave opsonising host IgA. Cytokines stimulate cell-surface expression of platelet-activating-factor receptors (PAFr). Binding to PAFr via cell-wall phosphocholine (ChoP) induces internalisation and migration (transcytosis) of pneumococci through the epithelial barrier, which is facilitated by binding of choline-binding protein A (CbpA) to the polymeric Ig-receptor (pIgR). After penetrating the mucosal epithelium, hyaluronate lyase facilitates bacterial spreading by degrading hyaluronan, an important component of the interstitial matrix. Once in the bloodstream the polysaccharide capsule and Cbps enhance intravascular survival by interfering with activation of the complement cascades and phagocytosis. Pneumolysin reduces serum opsonic activity by binding to IgG. By changing the composition of surface components (phase variation) pneumococci adapt to the host environmental conditions and migration through the blood–brain barrier. Attachment to endothelial cells occurs to several glycoconjugates. Activated endothelial cells upregulate PAFr and thereby enable pneumococci (mainly transparent phase variants) to invade the subarachnoid space via transcytosis. The poor local host defence in the subarachnoid space facilitate multiplication of bacteria, which undergo autolysis (mediated by autolysins or antibiotics) and release bacterial compounds. Lancet Neurol 2006; 5: 332–42 23

Respuesta inmune del huésped Lisis bacteriana: inflamación meníngea (TNF e IL-1) Estado proinflamatorio Producción de ROS y NOS y otros mediadores: muerte c. cerebrales permeabilidad barrera hematoencefálica Obstrucción flujo LCR: hidrocefalia y edema intersticial

Respuesta inmune del huesped Adhesión leucocitos al endotelio: ↑permeabilidad endotelial Desgranulación neutrófilos: ↑ citotoxicidad ↑ Flujo sanguíneo cerebral seguida de una ↓ del flujo sanguíneo: pérdida de la autorregulación Isquemia cerebral: angostamiento arterias, estado protrombótico, vasculitis Edema intersticial + edema citotóxico = coma Hernia encefálica

Respuesta inmune del huésped MECANISMOS PATÓGENOS Se produce la infección cuando los neumococos que colonizan la nasofaringe son transportados hacia las zonas anatómicamente contiguas (p. ej., las trompas de Eustaquio, los senos paranasales) y se dificulta la eliminación de las bacterias (p. ej., por el edema de la mucosa consecutivo a alergia o infección vírica). Desde luego, la resistencia de los neumococos a la fagocitosis es fundamental para su capacidad de ocasionar la infección. Sobreviene neumonía cuando los microorganismos son inhalados o aspirados hacia los bronquíolos o los alvéolos y no son eliminados, en especial, por ejemplo, si aumenta la producción de moco o se lesiona la acción ciliar por la infección vírica o por el humo de cigarrillos u otras sustancias tóxicas. Las infecciones víricas también inhiben la depuración al regular por incremento los receptores del neumocito que fijan neumococos. En sitios normalmente estériles, como en los senos paranasales o en los pulmones, los neumococos activan complemento, estimulando la producción de citocinas que atraen leucocitos polimorfonucleares (PMN). Sin embargo, la cápsula de polisacárido hace que los neumococos sean resistentes a la fagocitosis. Ante la falta de anticuerpo anticapsular, un inóculo bacteriano de gran tamaño o la deficiencia de la función fagocítica, o ambas cosas a la vez, permiten el inicio de la infección. La infección de meninges, articulaciones, huesos y cavidad peritoneal sobreviene por la diseminación de los neumococos a través de la circulación sanguínea, casi siempre a partir de un foco infeccioso en el sistema respiratorio. Los neumococos no encapsulados prácticamente nunca producen infección invasiva, aunque pueden ocasionar conjuntivitis. Los síntomas de la enfermedad son atribuibles en gran parte a la respuesta inflamatoria, la cual puede ocasionar dolor al incrementar la presión (como en la sinusitis o en la otitis media) o interferir en las funciones vitales del organismo al evitar la oxigenación de la sangre (como en la neumonía) o al inhibir el flujo sanguíneo (como en la vasculitis debida a meningitis). Lancet Infect. Dis. 2002; 52 721–736 26

Manifestaciones Clínicas Enfermedad puede ser: ► Aguda fulminante ► Subaguda Sx frecuentes: Fiebre, cefalea, nausea, vómitos y fotofobia Signos presentes: - Rigidez Nucal / Kernig / Brudzinski - ↓ Nivel de conciencia (75%) - Convulsiones (20-40%) Triada Clínica Clásica: ► Fiebre ► Cefalea ► Rigidez de nuca 27

Manifestaciones Clínicas 28

Video

Manifestaciones Clínicas ↑ Presión Intracraneal - Complicación grave de meningitis - Causa principal de coma o alteración de la conciencia - Puede llevar a herniación cerebral (1-8% de casos con MB) - MUCHO CUIDADO antes de hacer PL - Signos: ► Papiledema ► Pupilas midriáticas e hiporreactivas ► Parálisis del XI NC ► Reflejo (triada) de Cushing ► Posturas de descerebración 30

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Meningoencefalitis vírica (HSV) Rickettsiosis Hemorragia subaracnoidea Meningitis tuberculosa Empiema subdural y epidural y abscesos Migraña complicada Evento vascular cerebral Neoplasias M. Cryptococcus neoformans M. Treponema pallidum

Meningoencefalitis vírica LCR Predominio de linfocitos Concentración de glucosa normal Métodos neuroimagenológicos Efecto masa Mayor contraste Poca absorción Trazos electroencefalográficos

Rickettsiosis Historia clínica Exantema característico Primeras 96 horas Maculopapular – Petequia – Purpúrico – Necrosis En muñecas y tobillos; afecta palmas y plantas Diagnóstico se confirma mediante la tinción con inmunofluorescencia de la biopsia cutánea

Hemorragia Subaracnoidea Sangre en LCR TAC (95%) LCR Xantocrómico

Hemograma – 25/7

Sepsis Sospecha de infección Leucocitos = 16,6 x103 Bandas 11% FC = 98 T = 38,2 °C (+/-) FR = 12

TAC y Punción lumbar - 25/7 TAC de SNC: Punción lumbar: No se observan lesiones hipodensas ni hiperdensas, la línea media es central; no se observan hemorragias Punción lumbar: Punción lumbar a primera intención Líquido turbio Presión de entrada:12 cmH2O Presión de salida: 8 cmH2O

DIAGNOSTICO

Analisis LCR – 25/7

Analisis lcr – 25/7

DIAGNOSTICO Presión de abertura: 120 mmH20 (Turbio) Leucocitos: 337/μl con 90% de PMN Concentración de glucosa: 6 mg/dl Concentración de proteína: 285 mg/dl Tinción de gram: No se observaron MO Streptococcus pneumoniae (28/7)

Tratamiento Empírico: Al ser urgencia médica, tratar en < 60 min Cefalosporinas 3era gen + Vancomicina + Aciclovir + Ampicilina(alto riesgo) 42

Resistencia

Pronostico Las meningitis producidas por H. influenzae, N. meningitidis o estreptococos del grupo B tienen mortalidad de 3 a 7%; las producidas por L. monocytogenes, de 15%, y las debidas a S. pneumoniae, de 20%. Aumentan mortalidad: 1) la disminución del nivel de conciencia en el momento del ingreso hospitalario, 2) la aparición de convulsiones en las primeras 24 h del ingreso, 3) los signos de hipertensión intracraneal, 4) la edad temprana (lactantes) o >50 años, 5) la presencia de otros trastornos simultáneos como choque, necesidad de ventilación asistida, o ambos factores a la vez 6) el retraso en el comienzo del tratamiento. En algunas series se han considerado como factores predictivos de mayor mortalidad y de peor pronóstico el decremento de la concentración de glucosa en el LCR [<2.2 mmol/L (<40 mg/100 ml)] y un marcado incremento de la concentración de proteínas en el LCR [>3 g/L (>300 mg/100 ml)]. Casi 25% de los sobrevivientes de una meningitis bacteriana sufren secuelas de grado moderado a grave, aunque la incidencia exacta varía con el agente infeccioso causativo. Las secuelas más frecuentes consisten en disminución de la capacidad intelectual, alteración de la memoria, crisis epilépticas, hipoacusia y mareo, y trastornos de la marcha. 44

Referencias Fauci, A.S., Braunwald, E., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L, Jameson, J.L., Loscalzo, J. Harrison Principios de Medicina Interna. 17 edición. McGraw Hill, México. 2009. van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Weisfelt M, Reitsma JB, Vermeulen M. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004;351:1849-59. HERRERA, Marco L, GUEVARA, Jaime, DUARTE, Isabel et al. Neisseria meningitidis serogrupo B, con un alto nivel de resistencia a la penicilina. Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica), 1995, vol.30, no.1-2, p.35-39 Mola SJ, Nield LS, and Weisse ME "Treatment and Prevention of N. meningitidis Infection". Infections in Medicine. February 27, 2008. 45

Referencias Mims C., Playfair J., Roitt I. et al.:Eds. Medical Microbiology Edit.Mosby, 1993. Koedel, U., W. M. Scheld, and H. W. Pfister. 2002. Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect. Dis. 2:721-736 46

Gracias por la atención