FORMAS LÍQUIDAS ORALES EN PEDIATRÍA Respuestas a las dudas más comunes Pedro Moreno Puertas - Teresa Puertas Blanco farmacia@farmaciapuertasmoreno.com

ESTRUCTURA DE LA CHARLA MARCO LEGAL PREFORMULACIÓN COMPONENTES ESTABILIDAD BIOEQUIVALENCIA EJEMPLOS

MARCO LEGAL ¿Qué sustancias son formulables? Las fórmulas magistrales serán preparadas con sustancias de acción e indicación reconocidas legalmente en España, de acuerdo con el art. 44.1 de esta Ley y según las directrices del Formulario Nacional. Art. 42.1 de la Ley 29/2006 de Garantías y uso racional del medicamento Art. 42.1 Ley 29/2006 → Art. 44.1 Ley 29/2006

MARCO LEGAL “…sustancias de acción e indicación reconocidas…” En España se autorizan y registran ESPECIALIDADES, no se reconocen sustancias (Tretinoína y CuSO4) la indicación es la enfermedad para las que se ha autorizado una especialidad industrial (Plavix®) No existe una lista de las indicaciones reconocidas de cada sustancia (si de cada especialidad) RD 1015/2009: uso “off-label” permitido Art. 42.1 Ley 29/2006 → Art. 44.1 Ley 29/2006

MARCO LEGAL ¿Qué sustancias son formulables? El Formulario Nacional contendrá las fórmulas magistrales tipificadas y los preparados oficinales reconocidos como medicamentos, sus categorías, indicaciones y materias primas que intervienen en su composición o preparación, así como las normas de correcta preparación y control de aquéllos. Art. 42.1 Ley 29/2006 → Art. 44.1 Ley 29/2006 → Formulario nacional

MARCO LEGAL ¿Qué sustancias son formulables? El Formulario Nacional contempla en sus puntos 3.2.1, 3.2.2, 4.1.4 y 5.2.5: El uso de sustancias que no se encuentren en el propio Formulario Nacional o en la RFE, mientras estas se encuentren en otras de reconocido prestigio El uso de DCI si la sustancia no tiene DOE El control de calidad de formulas magistrales separando las tipificadas de las que no le están Art. 42.1 Ley 29/2006 → Art. 44.1 Ley 29/2006 → Formulario nacional

MARCO LEGAL MOTIVOS PARA USAR ESPECIALIDADES EN PREPARACIÓN DE FLO LEGALES GALÉNICOS ÉTICO-PROFESIONALES

NO PROHIBE EL USO DE ESPECIALIDADES MARCO LEGAL USO DE ESPECIALIDADES : Motivos legales RD 175/2001: “Las posibilidades de aprovisionamiento del farmacéutico son: 4.1.1.1 Materias primas adquiridas a un centro autorizado[…] 4.1.1.2 Materias primas adquiridas a otras entidades. El farmacéutico responsable deberá conocer el sistema de calidad del fabricante de la materia prima y mantendrá intercambio de información, bien con éste o con el proveedor, sobre aspectos de producción, control y manipulación.” NO PROHIBE EL USO DE ESPECIALIDADES

MARCO LEGAL USO DE ESPECIALIDADES: Motivos legales Jurisprudencia: “Conclusiones: La reformulación de especialidades farmacéuticas, incluidas en la Lex Artis, es una práctica aceptada por el Tribunal Supremo y la Audiencia Nacional, siendo causa de condena el no recurrir a las mismas cuando los conocimientos científicos del momento así lo aconsejen.” “Reche-Castex FJ, Alonso Herreros JM. Estudio jurisprudencial de la responsabilidad legal del personal sanitario en la reformulación de medicamentos. Farm Hosp 2005; 29: 389-392”

MARCO LEGAL: CAM USO DE ESPECIALIDADES : Motivos legales Ley 19/1998, de Ordenación y Atención Farmacéutica CAM, artículo 13, pto 8: El farmacéutico, en casos excepcionales, podrá utilizar una especialidad farmacéutica como materia prima, por desabastecimiento de alguna de las sustancias medicinales y sólo en los dos supuestos siguientes: a) Cuando a petición del médico prescriptor se precise modificar la forma galénica de una especialidad, debido a que las condiciones del paciente requieran ese cambio. Deberá tenerse en cuenta que el cambio en la forma galénica no suponga una modificación sustancial de la velocidad de liberación del o de los principios activos. b) Cuando a petición del médico prescriptor y de manera justificada se requiera efectuar un ajuste terapéutico, al no existir ninguna especialidad farmacéutica disponible con la o las dosis deseadas.

MARCO LEGAL USO DE ESPECIALIDADES: Motivos galénicos Motivos éticos Excepcionalmente algunos principios activos pueden presentar mayor estabilidad Aspectos como reproducibilidad (bibliográfica y hospitalaria), rapidez de ejecución… pueden hacerla preferible Motivos éticos La respuesta no puede ser el reenvío a los padres al hospital: negligencia profesional y mayor saturación de servicios farmacéuticos hospitalarios

PREFORMULACIÓN RECEPCIÓN PRESCRIPCIÓN TOMA DE DATOS Cumplimentación correcta: médico? Legibilidad: se entiende? Coherencia: salicílico 1mg/mL? Dosificación: captopril 1g/mL? TOMA DE DATOS Edad: alcohol Alergias: colorantes? Patología/s: diabético? Otros datos de interés: ¿1ª vez?, ¿viene de hospital?, ¿sabores (fresa – arcadas)?...

PREFORMULACIÓN

PREFORMULACIÓN Toma de datos: Paciente: Adrián González Edad: 3 años Patología: Insuficiencia cardiaca congestiva Alergias: no conocidas Medicación en hospital: No consta Observaciones/otros datos: Reacio a tomarlo Urge: el paciente no tiene medicación disponible

PREFORMULACIÓN Bibliografía: IECA Dosis: 0,25 mg/kg/día Soluble en agua, olor sulfuroso, oxidable Vehículos posibles: Agua purificada Jarabe simple Diluido 50 % Metilcelulosa Ora sweet/Ora plus

PREFORMULACIÓN

¿HABÉIS COMPROBADO LA PRESCRIPCIÓN Y LA POSOLOGÍA? Captopril 10 mg/ml, 9 ml/día = 90 mg/día Dosis: 0,25 mg/Kg/día = el paciente pesa 360 Kg

PREFORMULACIÓN Búsqueda de bibliografía IJPC Compoundingtoday.com Formularios Hospital: M. Atienza Baixauli & Llopis Fichas Acofarma Pubmed Martindale Intranet AEFF (www.aeff.es) CIM’s…

PREFORMULACIÓN Guía de elaboración: (qué vamos a hacer) Principio activo Excipientes Modus operandi Observaciones específicas del conjunto Fórmula/Pte Controles de calidad según RFE, FN, Monografía… A realizar Resultados HACER LO QUE SE ESCRIBE Y ESCRIBIR LO QUE SE HACE NO PUEDE HABER LUGAR A LA IMPROVISACIÓN

COMPONENTES: Dudas ¿Parto de activo o especialidad? ¿Uso preparados (Ora-Plus®…)? ¿Suspendo o disuelvo? ¿Adición de conservantes? ¿Uso de alcohol? ¿Cómo establezco la caducidad? ¿Qué envase utilizo? ¿Conservar siempre en nevera?

COMPONENTES: Introducción Diferencias entre Jarabe y FLO Agua Jarabes: simple, diluido, otros azúcares… Elixir: alcohol y sacarosa Oleados Solución hidroalcohólica Viscosizantes Compuestos complejos…

COMPONENTES: Elección de activo Especialidad Ventajas > nº de estudios Preferible en novedosas Inconvenientes Activo + Exc (lactosa) Reproducibilidad Principio activo Ventajas Pureza conocida Elección de excipientes Mayor estabilidad Estudios homogéneos Inconvenientes < nº de estudios Accesibilidad / precio

COMPONENTES: Elección de excips. Dirigida por bibliografía Adaptada a paciente, elaborador y situación Según Forma farmacéutica Estabilidad

COMPONENTES: Elección de excips. Elección según forma farmacéutica: Suspensión Perfecta homogenización Uso de viscosizantes Control de tª ( precipita p.a.) Dificultad de resuspensión Preferible si especialidad Menor absorción y menor concentración plasmática pero mayor estabilidad fisicoquímica

COMPONENTES: Elección de excips. Elección según forma farmacéutica: Solución Mayor y más rápida absorción Menor estabilidad (antioxidantes..) Exige disolución previa Menor carga de estabilizantes Preferible si p. activo puro Mayor absorción y mayor concentración plasmática pero menor estabilidad fisicoquímica

COMPONENTES: Elección de excips. Excipientes habituales: Agua: Purificada (NO destilada) Agua para inyección Conservans: parabenos Sacarosa: Problema en diabéticos A la larga, caries y problemas dentales

COMPONENTES: Elección de excips. Excipientes habituales: Propilenglicol: No ↑% en < 4 años (10%?-FDA) Su vida media en el organismo puede ser hasta 3,5 veces superior en niños frente a adultos Sacarina: 0,08 – 0,5% (la mitad si jarabe) Puede provocar reacciones adversas por reacción cruzada con sulfonamidas Puede producir diarrea, incremento de la frecuencia cardiaca, dolor de cabeza, incremento de la diuresis…

COMPONENTES: Elección de excips. Excipientes habituales: Glicerina y Sorbitol: Sustitutos de jarabe simple Diarrea osmótica Etanol (criterios FDA - 1993) < 6 años : evitar 6 – 12 años : no más 5% etanol > 12 años : no más del 10% Etiquetar siempre cuali y cuanti Si [etanol] > 10% : advertencia especial

COMPONENTES: Elección de excips. Excipientes habituales: Modificadores pH: Según bibliografía Ver tablas Geygi (Atienza – 2005) Conservantes, aromatizantes y edulcorantes Conservantes: Los más frecuentes son parabenos y benzoatos Ojo pH y tª (pueden precipitar)

COMPONENTES: Elección de excips. Excipientes habituales: Conservantes: Parabenos: Reacciones de hipersensibilidad Alteración de la unión de determinados fármacos a proteínas plasmáticas Empeoramiento de los síntomas en asmáticos Aromatizantes: Reacciones de hipersensibilidad, especialmente en las esencias de limón, menta y peppermint Algunas esencias contienen colorantes

COMPONENTES: Elección de excips. Excipientes habituales: Saborizantes: Amargo: Sacarina, Cítrico, Chocolate Salado: Canela, Regaliz Ácido: Cítrico, Frutales Niños prefieren dulce y frutales Colorantes: EVITAR Reacciones adversas: interacciones (AAS), fotosensibilidad, agresividad?

COMPONENTES: Elección de excips. El riesgo asociado al uso de estos aditivos suele ir relacionado con la edad y el peso del paciente: Recién nacidos pretérmino: con, al menos 37 semanas de gestación Recién nacidos a término: entre 0 y 27 días de edad Lactantes: entre 28 días y 23 meses Niños: entre 2 y 11 años Adolescentes: entre 12 y 16 - 18 años

COMPONENTES: Elección de excips. La fórmula debe estar adaptada al paciente siempre que sea posible Debe tener la mínima cantidad de excipientes Debe garantizar calidad, seguridad y eficacia Debemos procurar el bienestar del paciente y sus padres o cuidadores Hay que perseguir una buena palatabilidad y un “razonable” periodo de validez

ESTABILIDAD ¿Hasta fin de tratamiento? Los manuales nos hablan de 6 meses de “estabilidad” Estabilidad incluye: química, fisicoquímica y microbiológica

ESTABILIDAD Depende de muchos factores: Fuente de principio activo y concentración Tipo de excipientes y concentración Modus operandi…

ESTABILIDAD: Según cc de pa

ESTABILIDAD: Según fte de pa y exc

ESTABILIDAD: Según fte de pa y exc Jar dil pa Mc 2% pa Mc 4% pa Mc 2% EDTA pa

ESTABILIDAD: Según excipientes

ESTABILIDAD: Según exc. y tª

ESTABILIDAD: Según pa – sust. rel. La aparición de sustancias relacionadas indeseables puede hacer que el principio activo sea estable pero no sea administable (captopril disulfuro)

ESTABILIDAD: Según modus oper.

ESTABILIDAD Principios activos especialmente críticos: Captopril Fenoxibenzamina Furosemida Hidralazina Isoniazida Levotiroxina Omeprazol Ranitidina Tetraciclina J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 398-426, 2006

BIOEQUIVALENCIA En general, los principios activos contenidos en una solución suelen presentar los siguientes cambios respecto a una suspensión: Mayor Cmax Menor Tmax Menor AUC Menor intervalo posológico Debemos adaptarnos a formulaciones que hayan tenido seguimiento en hospital

BIOEQUIVALENCIA

EJEMPLOS: CAPTOPRIL 1 MG/ML SUSPENSIÓN 1 Especialidad Metilcelulosa y Jarabe Estabilidad: 14 días refrigerado SUSPENSIÓN 2 Ora – Sweet® : Ora Plus ® Baja estabilidad: 7 días refrigerado Alto precio

EJEMPLOS: CAPTOPRIL 1 MG/ML SOLUCIÓN Sencilla y barata: agua purificada pH = 3 (Escribano y cols., 2005) Estabilidad: entre 30 y 56 días (máx) Posteriormente se han publicado estudios que nos hablan de hasta 2 años de estabilidad* *Am J Health-Syst Pharm—Vol 66 Oct 1, 2009

EJEMPLOS: CAPTOPRIL 1 MG/ML Pesamos los 100 mg de Captopril CON ESPÁTULA DE PLÁSTICO Vamos añadiéndole en mortero el AGUA PURIFICADA Añadimos edulcorante/saborizante, y resto de agua en agitador magnético Ajustamos pH a 3: cítrico (antiox., acidificante, saborizante) Control de calidad, envasado, en topacio (dejar poco aire!), etiquetado y refrigeración

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Bibliografía: Inhibidor de la bomba de protones Dosis: 0,7 – 1,4 mg/kg/día Prácticamente insoluble en agua y etanol, degradación por agua, luz, pH ácido, aire y calor Fuentes posibles: Especialidad Omeprazol base Omeprazol sódico

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Suspensión 1 (pa puro): Composición Omeprazol Base 0,20% Bicarbonato sódico 8,40% Goma Xantan Sol. Acuosa al 1% 50,00 ml Esencia vainilla 0,40% Sacarina sódica 0,10% Agua purificada c.s.p. 100,00 ml

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Suspensión 1 (pa puro): M.O. Elaborar la solución acuosa de goma xantan, dispersando lentamente un 1 % de gelificante en agua, en el agitador magnético. Calentar la solución (50-60ºC) para facilitar la dispersión En otro recipiente dispersar 8,4 g de bicarbonato sódico en el agua de la formula (P/V). Añadir la sacarina sódica. Esta dispersión no queda disuelta ya que supera la concentración de saturación (dispersión nº 2)

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Suspensión 1 (pa puro): M.O. Una vez elaborada la solución acuosa de goma xantan, añadir la esencia de vainilla, bajo agitación suave (solución nº 3) Incorporar la solución nº 3 sobre la dispersión nº 2. Añadir el omeprazol base y homogenizar con un agitador de alta velocidad (tipo ultraturrax)

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Suspensión 1 (pa puro): Calidad, conservación y estabilidad El aspecto final de la suspensión presenta un aspecto blanco, homogéneo y viscoso, con un pH=9. El sabor es ligeramente ácido, no amargo. Conservación Refrigerado, protegido de la luz y el aire. Estabilidad 60 días en frigorífico en envase PET o cristal topacio. Bibliografía: Cuadernos de Formulación Magistral Fagron www.fagron.es

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Suspensión 2 (pa pellets / especialidad): Composición Omeprazol 0,2 % Bicarbonato sódico 8,4 % (1M) 100 ml Modus operandi Pesar la cantidad correspondiente de omeprazol, teniendo en cuenta la riqueza del lote. La pesada debe hacerse en un vasito de precipitado, con lo que evitaremos que puedan rodar y derramarse los pellets.

EJEMPLOS: OMEPRAZOL 2 MG/ML Suspensión 2 (pa pellets / especialidad): Conservación, estabilidad y consideraciones Conservación: Refrigerado, protegido luz Caducidad : 1 mes Consideraciones: Evitar administración conjunta con excipientes o preparados àcidos: diltiazem, zumos, bebidas carbonatadas… Bibliografía: www.manuelaatienza.es

EJEMPLOS: RANITIDINA 5 MG/ML Solución (pa puro): Composición Ranitidina (base) 0,5 % Agua conservans 50 % Jarabe simple c.s.p. 100 ml Modus operandi Pesar el polvo teniendo en cuenta la riqueza del mismo y colocarlo en un vaso de precipitados Añadir el agua y disolver la ranitidina Añadir poco a poco el jarabe simple, agitando al mismo tiempo

EJEMPLOS: RANITIDINA 5 MG/ML Solución (pa puro): Conservación, estabilidad y consideraciones Ranitidina 7 dias a tª ambiente1 Ranitidina 30 días refrigerada2 Ranitidina hasta 1 año3 Bibliografía: 1www.compoundingtoday.com 2www.manuelaatienza.es 3Stability and Safety Concerns of Repackaged Products. Mansoor A. Khan. AAPS Workshop. www.aapspharmaceutica.com

EJEMPLOS: RANITIDINA 5 MG/ML

FORMAS LÍQUIDAS ORALES EN PEDIATRÍA GRACIAS POR SU ATENCIÓN 26 de Enero de 2010 WWW.COFM.ES GRACIAS POR SU ATENCIÓN Pedro Moreno Puertas Teresa Puertas Blanco farmacia@farmaciapuertasmoreno.com WWW.FORMULAMAGISTRAL.COM