Reacciones del Ciclo Q El ciclo Q adapta el cambio de un transportador de 2 e-, como CoQ, a un transportador de 1 e-, como los Cit y explica la estequiometria de 4 H+ translocados por cada par de e- que pasan al Cit c. QH2 + Cit c1( ox) Q- + 2H+ + Cit c1(red) QH2 + •Q-+ 2H+ (matriz)+Cit c1( ox) QH2 +2H+ + Q +Cit c1(red) QH2+ 2Cit c1 (Fe+++) + 2H+ (matriz) Q + 2Cit c1(Fe++) +4H+ (espacio intermembrana) El resultado de cada ciclo Q es la oxidación de una molécula de CoQH2 , la expulsión de 4 protones y la transferencia de 2 e- al Cit c en la superficie externa de la membrana de la mitocondria. 26

SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENO El NAD que participa de las reacciones de la cadena respiratoria debe encontrarse en la matriz mitocondrial a fin de ceder los H+ a la cadena respiratoria. Existen otras reacciones catalizadas por Oxidorreductasas dependientes de NAD que tienen lugar en el citosol.

SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENO El NADH formado no puede transferir sus equivalentes de reducción a la cadena respiratoria, pues la membrana interna de la mitocondria no es permeable a los nucleótidos de nicotinamida. Esta limitación exige la existencia de sistemas de transferencia indirecta , llamados SISTEMAS DE LANZADERA O CONMUTADORES, que hacen llegar los equivalentes de reducción a la CR.

SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENO El funcionamiento de estos sistemas requiere: 1) Presencia de una oxidorreductasa dependiente de NAD en citosol capaz de reoxidar al NADH, transfiriendo los H+ a un sustrato aceptor. 2) Este ultimo debe contar con un sistema de transporte para atravesar la membrana interna de la mitocondria.

SISTEMAS CONMUTADORES DE HIDROGENO 3) El aceptor debe ceder los equivalentes de reducción a la cadena respiratoria y para eso hace falta que en la mitocondria exista la enzima capaz de oxidarlo. LANZADERA DE GLICEROFOSFATO LANZADERA DE ASPARTATO- MALATO

Musculo esquelético y cerebro

Mas activa en hígado y corazón

Sistemas de lanzaderas Surgen de la necesidad de recuperar el NAD+ citosólico, dado que la membrana mitocondrial es impermeable a este compuesto

Sin participación de la CR No requiere presencia de O2 ATP

FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO La etapa final de la CR es la reduccion de una molécula de O2 por la cesión de 4 electrones. El problema de la convergencia simultanea de los 4 e- a este punto terminal es muy importante  Si la reduccion del oxigeno no es completa, se forman productos tóxicos. Estos productos se llaman: ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO: EAO, ROS, AOS

FORMACION DE PRODUCTOS DE REDUCCION PARCIAL DEL OXIGENO

ESPECIES REACTIVAS DEL OXIGENO H2O2 OH.- Oxígeno Molecular Radical Superóxido Peróxido de Hidrógeno Radical Hidroxilo

Eliminación de EROS ENZIMAS ANTIOXIDANTES SUSTANCIAS QUIMICAS ANTIOXIDANTES GPx SOD Catalasa Ascorbato Vitamina E Beta-caroteno

Enzimas antioxidantes SUPEROXIDO DISMUTASA 2 O2.- + 2 H+ H2O2 + O2 CATALASA 2 H2O2 2H2O + O2 GLUTATION PEROXIDASA 2 GSH + H2O2 GSSG + 2H2O

OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE ELECTRONES Existen sistemas de transporte distintos de la CR. Que no participan en la síntesis de ATP Participan en reacciones de hidroxilaciones y deshidrogenaciones del sustrato. Estos sistemas se encuentran en la fracción microsomal del retículo endoplásmico. Un 90% del O2 consumido por las células se emplea en la fosforilación oxidativa.

OXIDASAS Y OXIGENASAS Localización: Microsomas y peroxisomas No asociados a la producción de ATP Usan O2 como sustrato No incorporan O2 Oxid. OXIDASAS OXIGENASAS Incorporan un átomo de O2 MONOXIGENASAS DIOXIGENASAS Incorporan los 2 átomos del O2

OXIDASAS Oxidación peroxisómica de ácidos grasos Citocromo oxidasa Flavoproteína: FADH2 FAD y O2 H2O2 Hemoproteína: Fe++ Fe+++ y O2 H2O

MONOOXIGENASAS u OXIGENASAS DE FUNCION MIXTA ó HIDROXILASAS AH + BH2 + O=O A-OH + B + H2O Sustrato principal NADH, NADPH, FMNH2, FADH2, BH4 Co-Sustrato Un O2 se incorpora al sustrato y el otro O2 forma agua. CITOCROMO P-450 Hidroxilación de esteroides Hidroxilación de fármacos Hidroxilación de xenobióticos CITOCROMO b5 Desaturación de ácidos grasos

Esquema de reacción donde interviene un Citocromo P450 H2O Sustrato Sustrato hidroxilado CytP450 (red) CytP450 (oxid) La hidroxilación de sustancias extrañas, aumenta su polaridad y solubilidad en agua  facilita su eliminación  anula su toxicidad  aumenta su metabolismo  son excretadas. RH NADPH Reducido Oxidado Citocromo P-450 Reductasa (Fe-S) Citocromo P-450 reducido O2 NADP+ H2O Reducido ROH Oxidado

Los sistemas de Cit p450 participan en reacciones de oxigenación, desulfuración, desaminación  activas en hígado. Son enzimas inducibles, entre los inductores  fármacos, alimentos asados al carbón. Pueden ser inhibidas: consumo simultáneo de jugos cítricos con medicamentos. Alcohol: Por cortos períodos inhibe el metabolismo de medicamentos  mas toxicidad. Por períodos largos: aumenta la metabolización  reduce el efecto terapéutico.

METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS EXPOSICIÓN A SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS  MEDICAMENTOS ADITIVOS EN ALIMENTOS CONTAMINANTES AMBIENTALES IMPORTANCIA BIOMÉDICA COMPRENSIÓN RACIONAL DE LA FARMACOLOGÍA. TOXICOLOGÍA INVESTIGACIÓN DEL CÁNCER EL HÍGADO ES EL PRINCIPAL ÓRGANO DONDE SE LLEVA A CABO LA METABOLIZACIÓN (DESTOXIFICACIÓN) DE LOS XENOBIÓTICOS

METABOLISMO DE XENOBIOTICOS Reacciones de Hidroxilación Citocromo P-450 FASE I Reacciones de Conjugación Metilaciones FASE II AUMENTO DE SOLUBILIDAD > EXCRECION Hígado: Membrana del retículo endoplásmico (Microsomas)

La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE FASE I Los xenobióticos muy hidrófobos persistirían en tejido adiposo si no hubiera conversión a formas más polares XENOBIOTICO (inactivo) XENOBIOTICO (activo) Profármaco (inactivo) Fármaco (activo) XENOBIOTICO (activo) XENOBIOTICO (inactivo) Xenobiótico (menos activo) La síntesis de Citocromo P-450 es INDUCIBLE Requiere de NADPH

FASE II Glucuronidación CONJUGACIÓN Sulfatación Acetilación LOS XENOBIÓTICOS SE HACEN MÁS SOLUBLES Y ASÍ SE EXCRETAN POR ORINA O BILIS Glucuronidación CONJUGACIÓN Sulfatación Acetilación METILACIÓN S-Adenosil metionina

REACCIONES DE CONJUGACION GLUCURONIDACION (más frecuente) R-OH + Ac. Glucurónico- UDP R-AG (Radical Glucurónico) + UDP R: Anilina, ácido benzoico, fenoles, meprobromato, esteroides Glucuronil transferasa SULFATACION R-OH + PAPS (sulfato activo) R-SO4 + PAP 3’-fosfato-5’fosfosulfato de adenosina Sulfato transferasa R: Alcoholes y fenoles

CONJUGACIÓN CON GLUTATIÓN Tripéptido: glutámico, cisteína y glicina R + GSH R- S- G Glutatión- S- transferasa ACETILACION R-OH + Acetil-CoA R-Acetil + CoA-SH X + S-Adenosilmetionina XCH3 + S-Adenosil homocisteína Metil transferasa