INESTABILIDAD GENÓMICA CAUSADA POR XENOBIOTICOS Eduardo Castaño Molina Profesor Titular- Programa de Medicina Universidad de Caldas-UAM

ADN Núcleo Mitocondrias Dinámica GENOMA

Inestabilidad genómica

CUANDO LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO “INCREMENTADA TENDENCIA DEL GENOMA A ADQUIRIR MUTACIONES CUANDO LOS PROCESOS INVOLUCRADOS EN SU MANTENIMIENTO Y REPLICACIÓN SON DISFUNCIONALES”

XENOBIÓTICOS “SUSTANCIAS QUÍMICAS EXTRAÑAS AL SISTEMA BIOLÓGICO”

SON LOS DIVERSOS CAMBIOS MUTACIONES SON LOS DIVERSOS CAMBIOS HEREDABLES QUE OCURREN EN LA SECUENCIA DEL ADN

CLASES DE MUTACIONES Monosomías, trisomías. Poliploidias. A)- DE GRAN ESCALA: Alteraciones cromosómicas 1) Numéricas: Aneuploidias: Nulisomías, Monosomías, trisomías. Poliploidias. 2) Estructurales: Delección, inserción, duplicaciones, inversiones, etc.

CLASES DE MUTACIONES B)- DE PEQUEÑA ESCALA 2. Deleciones 1. Sustituciones de Bases 2. Deleciones 3. Inserciones.

MUTACIONES 1. Sustituciones de Bases Usualmente se reemplaza una BASE (Transiciones o transversiones) Pero también se pueden reemplazar varias (conversión génica)

C A G T

TRANSICIONES PROBABLEMENTE SON MÁS FRECUENTES PORQUE: SE DAN EN SECUENCIAS POLIPEPTIDICAS MAS CONSERVADAS HAY UNA ALTA FRECUENCIA DE TRANSICIONES C x T, POR LA INESTABILIDAD DE LOS RESIDUOS DE CITOSINA. EN LAS ISLAS CpG

METILACIÓN DEAMINACIÓN CH3 METIL- ESPONTANEAMENTE

DEAMINACIÓN EFICIENTEMENTE RECONOCIDO POR SISTEMA REPARADOR DEL ADN CH URACILO ESPONTANEAMENTE

2. Deleciones 3. Inserciones.

CÉLULA NORMAL

DAÑO OXIDATIVO

HAPs MEDICAMENTOS RADIACIONES CNs AAHs ALIMENTACION OCUPACIONAL ESTRES

Hidroxilación Deaminación Aductos

POLIMORFISMO GENÉTICO vs- INESTABILIDAD GENOMICA

FASE I FASE II POLIMORFISMOS ALTERACION DE LA PROTEÍNA (Inestables) ALTERAN LA ACTIVIDAD CATALÍTICA DE LA ENZIMA CAMBIOS EN LA REGIÓN REGULADORA DEL GEN DOSIS ENZIMÁTICA ALTERADA AUMENTANDO LA ESTABILIDAD DEL ARN, ALTERANDO LA SEÑAL DE POLIADENILACIÓN.

Polimorfismo en el Metabolismo de Xenobióticos. --Enzimas de la Fase I. CYP1A1/ CYP2E1/ CYP2A6/CYP2D6 --Enzimas de la Fase II. GSTM1,GSTT1,GSTP1, NAT1, NAT2.

FASE I DETOXIFICACIÓN ACTIVACIÓN CYP-450 METABOLITOS INTERMEDIARIOS XENOBIOTICOS ACTIVACIÓN CYP1A1 CYP2E1 CYP-450 CYP2D6 REDUCCIÓN OXIDACIÓN HIDRÓLISIS METABOLITOS INTERMEDIARIOS

FASE II HX GSTs ADUCTO GLUTAMIL CONJUGACIÓN GSH ORINA NAT NAT GLICINA ACIDO MERCAPTURICO

Eduardo Castaño Molina CYP1A1 CYP2E1 GSTP1 NAT2 GSTM1 GSTT1 Normal Normal POSITIVO POSITIVO Normal RAPIDO Heterocigoto Heteocigoto Heterocigoto NULL NULL Intermedio Mutado Mutado Lento Mutado ? INESTABILIDAD GENÓMICA Eduardo Castaño Molina

INESTABILIDAD GENÓMICA SE HA ASOCIADO CON MULTIPLES PATOLOGIAS NEOPLASIAS: PULMÓN-GÁSTRICAS-VEJIGA TRASTORNOS NEURODEGENERATIVOS -HEMOGLOBINOPATIAS -ENFERMEDAD DE HUNTINGTON -ENVEJECIMIENTO, etc.

CONCLUSIONES La SECUENCIA del genoma esta bajo una amenaza constante, los productos GENOTOXICOS, la radiación ionizante, e incluso los subproductos del metabolismo celular normal pueden desencadenar la alteración del ADN. Además, el proceso de replicación y transcripción del ADN dista mucho de ser perfecto.

CONCLUSIONES LA MEDICINA ACTUAL SE DEBE ORIENTAR HACIA LA PREVENCIÓN. POR INTERMEDIO DE LA EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA SE PUEDEN DETECTAR POBLACIONES CON INESTABILIDAD GENÉTICA

CONCLUSIONES SE DEBEN IMPLEMENTAR Y MANTENER PROGRAMAS DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA, SOBRE AQUELLAS POBLACIONES CON MÁS RIESGO DE VULNERABILIDAD GENÓMICA

INESTABILIDAD GENÓMICA PATOLOGIA INESTABILIDAD GENÓMICA