SOBRE EL SISTEMA INMUNOLOGICO EFECTOS DEL ALCOHOL SOBRE EL SISTEMA INMUNOLOGICO GARY G. MEADOWS, Ph.D. Director y Profesor Distinguido Dorothy O. Kennedy, Centro de Prevención e Investigación del Cáncer Facultad de Farmacia Washington State University, Pullman, WA Editor: STEPHEN B. PRUETT, Ph.D. Departamento de Biología Celular y Anatomía Lousiana State University Medical Center, Shreveport, LA .

OBJETIVOS Revisión del sistema inmune y la respuesta inmune Efectos del alcohol sobre las enfermedades infecciosas y cáncer Efectos específicos del alcohol sobre las respuestas inmunes

FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNE Proteger al cuerpo de: Sustancias ajenas Agentes infecciosos Eliminar: Células desgastadas Células mutantes

DISTRIBUCIÓN DE LOS TEJIDOS LINFOIDES EN EL CUERPO .

INMUNIDAD INNATA (NO ESPECÍFICA): participa en la respuesta inflamatoria inicial a la infección Neutrófilos Macrófago Fagocitosis: Neutrófilos y Macrófagos . Células Natural Killer Complemento y otros mediadores inflamatorios Solubles como citokinas, leukotrienos, y prostaglandinas

FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS NATURAL KILLER Cél. Natural Killer (NK) Vigilancia inmune contra el cáncer Bloquear las metástasis tumorales hematógenas Importantes en la respuesta inmune a algunas infecciones bacterianas, virales y fúngicas Secretan citokinas (TNF-a, GM-CSF, IFN-g) .

INMUNIDAD ADQUIRIDA (ESPECÍFICA): Estimulada por la exposición a antígenos Respuesta Inmune Humoral Respuesta Inmune Celular .

RESPUESTA INMUNE HUMORAL cadena liviana pesada Anticuerpos: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas, que se derivan de la activación de los linfocitos B durante la estimulación antigénica. Los anticuerpos son críticos para matar bacterias y algunos virus .

LA MAYORÍA DE LAS RESPUESTAS HUMORALES INVOLUCRAN: Linfocitos B Linfocitos T CD4 (células TH2) Células presentadoras de antígeno Antígeno: unión al receptor y activación de célula B por célula T Antígeno: unión al receptor y coes- timulación de LT por cél.dendrÍtica Linfocito T Linfocito B C. dendrítica Proliferación y diferenciación hacia función efectora © 1999 Elsevier Science/Garland Publishing .

Secreción de anticuerpos por células plasmáticas Neutralización Opsonización Activación de complemento . Anticuerpo activa el complemento, que mejora la opsonización y lisa algunas bacterias Anticuerpo previene la adherencia bacteriana Anticuerpo promueve la fagocitosis

Célula infectada por virus LT citotóxico mata la cél infectada LA RESPUESTA INMUNE CELULAR ESTÁ MEDIADA POR LINFOCITOS T ACTIVADOS Célula infectada por virus LT citotóxico mata la cél infectada Célula infectada Mató célula infectada ©1999 Elsevier Scieg virus Célula T citotóxica Linfocitos T Citotóxicos CD8 Esenciales en la eliminación de virus . ©1999 Elsevier Science/Garland Publishing

LA RESPUESTA INMUNE CELULAR INVOLUCRA: Linfocitos T CD4 (TH1) Esenciales en la eliminación de bacterias intracelulares activa macrófago bacterias intra- celulares bacterias intracel muertas ©1999 Elsevier Science/Garland Publishing TH1 .

LT citotóxicos (killer) REVISIÓN DE LAS ACTIVIDADES DE LOS LINFOCITOS T CD4 Y CD8 Células T CD8: Péptido+CMH clase I Células T CD4: Péptido + CMH clase II LT citotóxicos (killer) Células TH1 Células TH2 citotoxinas Células infec- tadas por virus Ligando Fas citokinas CD40 bacteria intra- cellular macrófago Toxina bacteriana Célula B Antígeno-específica IFN- GM-CSF TNF- Ligando CD40 Ligando Fas IL-3 TNF- (IL-2) IL-4 IL-5 IL-10 TGF- ©1999 Elsevier Science/Garland Publishing Efector citotóxico Otras moléculas Efector activador de Macrófago Otras moléculas efectoras Activador de cél. B Otras Moléculas efectoras Perforina Granzimas CTL TH1 TH2 .

EFECTOS PRIMARIOS DEL ALCOHOL SOBRE EL SISTEMA INMUNE Inmunodeficiencia: Mayor incidencia de enfermedades infecciosas Autoinmunidad: Contribuye a la disfunción hepática y nefropatía .

LOS ABUSADORES CRÓNICOS DEL ALCOHOL ESTÁN MÁS PROPENSOS A: Neumonía bacteriana Septicemia (infecciones de la sangre) Tuberculosis Hepatitis C VIH (?) Enfermedades menos comunes como: meningitis absceso pulmonar difteria celulitis .

AUTOINMUNIDAD ASOCIADA A ABUSO DE ALCOHOL Hepatitis alcohólica Cirrosis hepática alcohólica Nefropatía asociada a depósitos de IgA .

EL ABUSO DE ALCOHOL AUMENTA LA INCIDENCIA DE ALGUNOS CÁNCERES Cavidad oral y faringe Laringe Esófago Hígado EL CONSUMO DE ALCOHOL ESTÁ MODERADAMENTE ASOCIADO CON: . Cáncer de mama Cáncer colorrectal

CAMBIOS INMUNES EN ALCOHÓLICOS SIN ENFERMEDAD HEPÁTICA Aumenta 1. IgA Disminuye o no cambia 1. Linfocitos B .

CAMBIOS INMUNES EN ALCOHÓLICOS CON ENFERMEDAD HEPÁTICA Aumentan 1. IgA, IgG, IgM 2. Linfocitos T (persistentemente activados) 3. IL1, TNFa, IL6, IL8 4. Neutrófilos y monocitos Disminuyen 1. Linfocitos B y T en la sangre 2. Respuesta a la tuberculina cutánea (hipersensibilidad retardada) .

EFECTOS DE LA INGESTA ELEVADA DE ALCOHOL EN LAS RESPUESTAS DE ROEDORES Mayor mortalidad o gravedad de las enfermedades producidas por agentes infecciosos: Klebsiella Streptococcus pneumoniae Nippostrongylus Salmonella Listeria Mycobacterium tuberculosis .

EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA INGESTA ELEVADA DE ALCOHOL EN ANIMALES A. Exposición aguda al alcohol (autolimitada) Deteriora la producción de citokinas inflamatorias y respuestas inmunes no específicas (células natural killer, neutrófilos, macrófagos) Menor actividad de las células natural killer asociada a mayor incidencia metástasis tumorales Desbalance entre la producción de citokinas TH1 y TH2 .

Proliferación de células T Citokinas inflamatorias TH1 TH2 IL12 Inmunidad Humoral Proliferación de células T Citokinas inflamatorias Procesamiento y presentación de antígenos Hipersensibilidad retardada .

EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA INGESTA ELEVADA DE ALCOHOL EN ANIMALES B. Exposición crónica al alcohol Menor respuesta de linfocitos B dependiente de linfocitos T Disminución de Actividad de células natural killer Proliferación inducida por IL2 Actividad de células killer activadas por linfokinas La exposición prenatal lleva a deficiencias inmunes en la descendencia, primariamente en machos. .

RESUMEN Y CONCLUSIONES - 1 El alcoholismo lleva a menores respuestas inmunes que predisponen al alcohólico a enfermedades infecciosas y cáncer. Las deficiencias inmunes se vuelven más pronunciadas a medida que se compromete la función hepática y el estado nutricional. Las células cuyas funciones son moduladas incluyen: neutrófilos, monocito/macrófagos, linfocitos T CD4 (TH1 y TH2) y células natural killer. .

RESUMEN Y CONCLUSIONES - 2 La evidencia experimental sugiere que el consumo agudo de alcohol y la embriaguez suprimen temporalmente la respuesta inmune y deteriora las defensas del huésped Implicancias: Mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas y cáncer Agradecimientos: El Autor y Editor de esta conferencia agradecen a NIAAA por su apoyo .